人類的大腦只有3磅多重，但也許是人體中、甚至是宇宙當(dāng)中最復(fù)雜的系統(tǒng)之一。
在這個(gè)三磅重的“宇宙”中，成萬億的電信號(hào)和化學(xué)信號(hào)交織在一起，賦予了我們情感、意識(shí)、記憶和認(rèn)知。
近幾十年來，神經(jīng)生物學(xué)在對(duì)外界感知以及學(xué)習(xí)和記憶的編碼機(jī)制領(lǐng)域已取得了長足的進(jìn)展。然而，情緒和意識(shí)在大腦中如何被表征和編碼仍在初期探索階段。
比如，全球有超過3億人受到抑郁癥的困擾，抑郁癥甚至已經(jīng)超越了癌癥和心臟病，成為了全球疾病負(fù)擔(dān)排名第一的病種。但至今我們?nèi)匀粚?duì)于抑郁癥的發(fā)生機(jī)制不甚了解。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)長期從事情感與社會(huì)行為的神經(jīng)機(jī)制研究，在十余年的科技攻關(guān)中，取得了系統(tǒng)性重大原創(chuàng)成果，為我們最終戰(zhàn)勝抑郁癥帶來了曙光。
6月24日，2023年度國家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)在北京揭曉，由胡海嵐領(lǐng)銜的“負(fù)性情緒和社會(huì)競爭導(dǎo)致抑郁癥的腦機(jī)制研究”項(xiàng)目榮獲了國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
逆向研究，揪出誘導(dǎo)抑郁癥的“元兇”
抑郁癥發(fā)病的核心腦機(jī)制是什么？
傳統(tǒng)理論認(rèn)為，獎(jiǎng)賞中心里面的單胺類遞質(zhì)減少引起了抑郁癥?；诖?，目前的抗抑郁藥物主要通過提高全腦單胺類遞質(zhì)的濃度也就是讓獎(jiǎng)賞中心變得更強(qiáng)大對(duì)抗抑郁癥，但這類藥物雖然可以在幾小時(shí)內(nèi)就將病人腦內(nèi)的單胺類遞質(zhì)水平恢復(fù)到正常，但病人情緒改善往往要到幾周之后，而且療效有限。這就提示傳統(tǒng)藥物以及該假說尚未觸及抑郁癥的核心。領(lǐng)域內(nèi)亟待創(chuàng)新的理論框架和靶點(diǎn)來指導(dǎo)新型抗抑郁藥物的研發(fā)。
近年來科學(xué)界發(fā)現(xiàn)氯胺酮在低濃度下可以在1小時(shí)內(nèi)快速改善情緒，并且迅速消除嚴(yán)重抑郁患者的自殺想法，可在70%以上的難治性抑郁癥患者中發(fā)揮作用，因此被稱為“整個(gè)精神疾病領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”。
利用氯胺酮快速起效的特點(diǎn)，胡海嵐團(tuán)隊(duì)繞開從遺傳到病理這一傳統(tǒng)思路所帶來的復(fù)雜性，結(jié)合組學(xué)篩選策略，直擊控制抑郁表型的關(guān)鍵環(huán)路與分子。他們將目光聚焦于大腦皮層下的一個(gè)小核團(tuán)——外側(cè)韁核。這個(gè)古老的核團(tuán)以韁繩的韁命名，它本身會(huì)被各種負(fù)面的情緒所激活。它激活時(shí)，會(huì)抑制和獎(jiǎng)賞相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元。因此，它也被叫做大腦中的“反獎(jiǎng)賞中心”。
借用金庸小說里的“左右互搏”來解釋，大腦中的獎(jiǎng)賞中心能讓人快樂起來，而反獎(jiǎng)賞中心——外側(cè)韁核介導(dǎo)了大部分的負(fù)面情緒。這兩個(gè)中心相互對(duì)抗，左右著我們的情緒。
胡海嵐團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥小鼠模型中，外側(cè)韁核神經(jīng)元的放電方式發(fā)生了顯著的變化?！罢Ｐ∈蟮姆烹娔Ｊ绞菃未畏烹?，而抑郁癥小鼠呈現(xiàn)出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機(jī)關(guān)槍?！焙拐f，這種放大的信號(hào)使得反獎(jiǎng)賞中心的威力大大增強(qiáng)，完全壓制住了獎(jiǎng)賞中心里面的多巴胺神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致了小鼠快感缺失和行為絕望的抑郁癥核心癥狀。這項(xiàng)研究在國際上首次建立了韁核的神經(jīng)元活動(dòng)與抑郁情緒的分子聯(lián)系。
氯胺酮快速起效的謎團(tuán)，也在實(shí)驗(yàn)中得以解開。原來，外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體（NMDAR）；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現(xiàn)能防止NMDAR發(fā)揮作用，也就完全阻斷了外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，使“機(jī)關(guān)槍”熄火，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。
“這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑郁的全新腦機(jī)制——即氯胺酮可以通過阻斷外側(cè)韁核的簇狀放電，進(jìn)而解除對(duì)獎(jiǎng)賞中心的過度抑制，最終產(chǎn)生快速抗抑郁的療效?！焙拐f。
發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，為快速抗抑郁治療尋找良方
氯胺酮快速起效的原因已經(jīng)找到，問題至此似乎已經(jīng)迎刃而解。然而氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑郁藥物使用還有很大局限，必須另尋他方。
胡海嵐團(tuán)隊(duì)利用腦片電生理和數(shù)學(xué)建模的方法證明，外側(cè)韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經(jīng)元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協(xié)同發(fā)揮作用。在全身或者外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷T-VSCCs，同樣產(chǎn)生了快速的抗抑郁效果。
繼續(xù)探索，團(tuán)隊(duì)從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路的層面提出了一個(gè)嶄新的抑郁癥發(fā)病機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)細(xì)胞終足包裹神經(jīng)元產(chǎn)生的狹小胞外空間內(nèi)存在一個(gè)高效的鉀離子緩沖體系。在負(fù)面情緒的反復(fù)刺激下，Kir4.1水平的上調(diào)導(dǎo)致胞外空間更多的鉀離子進(jìn)入到膠質(zhì)細(xì)胞中，間接導(dǎo)致神經(jīng)元膜電位下降，驅(qū)動(dòng)T型鈣通道和NMDA谷氨酸受體的協(xié)同打開，使神經(jīng)元由單個(gè)放電進(jìn)入到簇狀放電模式，造成對(duì)下游獎(jiǎng)賞中心的過度抑制，導(dǎo)致抑郁情緒。
這一研究提示，阻斷T-VSCCs或者Kir4.1通道也可能成為治療抑郁癥的有效途徑。相關(guān)的臨床前和臨床研究正在有序展開。
通過這一系列工作，胡海嵐團(tuán)隊(duì)提出了韁核簇狀放電導(dǎo)致抑郁的新理論，改寫了抑郁癥核心機(jī)制上傳統(tǒng)的抗抑郁假說，也為臨床治療提出了多個(gè)可成藥的抗抑郁的新分子靶點(diǎn)。2018年，這一系列研究工作以兩篇長文的形式在國際頂級(jí)期刊《自然》上同期發(fā)表，還入選中國科學(xué)十大進(jìn)展和ESI高被引論文。
破解密碼，開拓社會(huì)競爭腦機(jī)制新領(lǐng)域
社會(huì)競爭作為一種本能行為，是驅(qū)動(dòng)物種演化的重要力量，也是動(dòng)物世界最為顯著的社會(huì)行為之一。但是社會(huì)競爭的成敗與抑郁癥的聯(lián)系也非常緊密。此前有科學(xué)家認(rèn)為抑郁狀態(tài)是個(gè)體在社會(huì)競爭中失敗而采取的弱者策略，從而避免后續(xù)繼續(xù)打斗帶來的加重傷害。然而社會(huì)競爭如何在腦區(qū)、環(huán)路與分子這些物質(zhì)層面對(duì)情緒產(chǎn)生影響，仍是難解之謎。
胡海嵐團(tuán)隊(duì)巧妙設(shè)計(jì)了一個(gè)狹路相逢勇者勝的鉆管測試。在一段只能讓一只小鼠通過的玻璃管道中，兩只小鼠相遇，優(yōu)勢者會(huì)將對(duì)方推出管道。一群小鼠經(jīng)過兩兩競爭，等級(jí)高低便一目了然。利用在體電生理技術(shù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)小鼠在努力推擠時(shí)，前額葉皮層的神經(jīng)元會(huì)有強(qiáng)烈的發(fā)放。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)利用激光精準(zhǔn)激活前額葉皮層短短幾秒鐘之后，原先退縮的低等級(jí)小鼠就開始推擠反擊，表現(xiàn)出之前從來沒有的競爭力。
在照光結(jié)束之后，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了效應(yīng)的持續(xù)性：低等級(jí)小鼠在連贏6次之后，都在之后的測試中保持了新獲得的高階地位。這個(gè)現(xiàn)象體現(xiàn)了社會(huì)心理學(xué)上著名的“勝利者效應(yīng)”，通俗地說就是“先前的勝利經(jīng)歷，會(huì)讓之后的勝利變得更加容易”。
由此團(tuán)隊(duì)解釋了，在反復(fù)勝利的過程中，來自于丘腦到皮層的神經(jīng)元連接的強(qiáng)度發(fā)生了可塑性的變化和長時(shí)程的增強(qiáng)，這就是勝利者效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)通過在小鼠模型中建立的研究體系，對(duì)于深入研究人類社會(huì)中調(diào)節(jié)的神經(jīng)機(jī)制、理解相關(guān)疾病具有重要意義。近年來來自哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院的多篇《自然》論文采用團(tuán)隊(duì)建立的行為范式，進(jìn)一步驗(yàn)證了前額葉皮層在社會(huì)競爭中的功能。
十多年的精耕細(xì)作，胡海嵐團(tuán)隊(duì)在情緒及社會(huì)行為的神經(jīng)編碼和調(diào)控機(jī)制等方面開展了系統(tǒng)的研究，并取得了具有國際影響力的重要成果。團(tuán)隊(duì)通過將抑郁產(chǎn)生的機(jī)制精確定位到腦區(qū)、環(huán)路、細(xì)胞的活化方式和分子，突破了人們對(duì)于精神疾病的認(rèn)知，開拓了社會(huì)競爭腦機(jī)制的新研究領(lǐng)域，對(duì)創(chuàng)新相關(guān)疾病的治療策略具有重要意義。
（來源：潮新聞 2024年6月24日）
