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申有青團隊獲國家自然科學(xué)獎二等獎:攻堅克難十余載,抗癌利器苦寒來(lái)

發(fā)布時(shí)間:2024-06-24來(lái)源:潮新聞作者:王湛 何冬健 馬宇丹 陳永楠 朱原之16

癌癥是人類(lèi)發(fā)病率和死亡率第二高的疾病,我國2022年癌癥新發(fā)病例482萬(wàn)、死亡病例257萬(wàn),均居世界首位,以至于很多民眾“談癌色變”。

腫瘤靶向遞藥是已在臨床上廣泛應用的癌癥治療手段,顧名思義,科學(xué)家們希望將裝載有納米腫瘤藥的“包裹”精確遞送至腫瘤細胞位置,并將其徹底清除。但現實(shí)情況是,傳統遞藥系統的腫瘤靶向效率極低,靶向治療的療效有限。

浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院教授申有青帶領(lǐng)項目團隊,經(jīng)過(guò)十五年的科研攻關(guān),從設計合成醫用功能高分子入手,發(fā)現了腫瘤主動(dòng)“索取”藥物的腫瘤主動(dòng)遞藥新機制,構建了智能遞藥系統,克服了“從血管出不來(lái)”和“瘤內進(jìn)不去”兩大瓶頸難題,顯著(zhù)提高了靶向治療的療效。

6月24日上午,2023年度國家科學(xué)技術(shù)獎在北京揭曉,這項成果獲得國家自然科學(xué)獎二等獎。

創(chuàng )新機制,攻克兩大瓶頸問(wèn)題

從小動(dòng)物模型腫瘤的研究提出的傳統理論,發(fā)現腫瘤毛細血管有眾多孔隙,遞藥系統可以通過(guò)這些孔隙“漏”進(jìn)瘤內實(shí)現富集,即EPR效應,研究人員也依此設計了諸多遞藥系統。然而,臨床實(shí)踐發(fā)現,人的腫瘤血管孔隙少,遞藥系統實(shí)際上難以從血管中“漏”出來(lái)進(jìn)而進(jìn)入腫瘤組織,同時(shí)這些遞藥系統也難以擴散到達瘤內深處?!皬难苤谐霾粊?lái)”“鉆不進(jìn)腫瘤”一直是腫瘤靶向遞藥懸而未解的兩大難題,嚴重制約了藥效發(fā)揮。

正電性高分子誘導細胞轉胞運的現象(動(dòng)畫(huà))

既然遞藥系統自身的“被動(dòng)擴散”效果有限,那么能否轉換思路,引導癌癥細胞進(jìn)行“主動(dòng)傳遞”?從這個(gè)思路出發(fā),團隊首次發(fā)現了高分子觸發(fā)細胞轉胞運的現象,即細胞可以主動(dòng)吞噬高分子載體,然后再從其它部位將其吐出去。在這個(gè)發(fā)現的基礎上,團隊建立起腫瘤主動(dòng)遞藥機制。與傳統遞藥系統截然不同的是,曾經(jīng)只是被動(dòng)等待的腫瘤細胞被激活了,它們不僅會(huì )主動(dòng)將血液中的遞藥系統抓取到腫瘤組織中來(lái),而且在自己“飽餐一頓”之后,還樂(lè )于將藥物“分享”給其他腫瘤細胞。而曾經(jīng)大費周章地在血液中尋找通往腫瘤組織入口的遞藥系統,現在可以輕輕松松地“鉆”進(jìn)敵軍內部,并將腫瘤細胞一網(wǎng)打盡。由此,腫瘤靶向遞藥獲得了變革性的療效。

高分子誘導細胞間連續轉胞運“主動(dòng)”滲透腫瘤的原理(動(dòng)畫(huà))

在該理論的指導下,團隊利用γ-谷氨酰轉肽酶在胰腺癌等腫瘤高表達的特點(diǎn),設計合成了酶響應性高分子聚合物,可使得在血液中原本呈現為電中性或電負性的納米藥,在達到腫瘤之后可快速“轉性”,呈現出正電性,進(jìn)而完成納米藥的跨細胞快速“接力”轉運。

統籌設計,構筑高效遞藥系統

在創(chuàng )新理論的基礎上,團隊也將視野延申到開(kāi)發(fā)合適的高分子遞藥材料上,為規?;a(chǎn)鋪平道路。載體結構明確、無(wú)毒且能規?;a(chǎn)是臨床轉化應用的關(guān)鍵。作為分子結構明確的單分散合成高分子,樹(shù)狀高分子是理想的遞藥載體。但傳統樹(shù)狀高分子的合成基元反應效率低、副產(chǎn)物多,導致其純化困難、單分散高分子產(chǎn)率極低,無(wú)法規?;瘧?。針對這一難題,團隊提出了不對稱(chēng)單體對‘正交雙點(diǎn)擊反應’的樹(shù)狀高分子合成新方法,簡(jiǎn)化了合成步驟,提升了產(chǎn)率和合成效率,并顯著(zhù)提高了高分子結構的精準性。據了解,利用新方法,第五代樹(shù)狀高分子在一天之內就可以合成。

單分散高分子載體合成新方法

在新機制的指導下,團隊還利用載體材料構筑起高效遞藥系統。為實(shí)現腫瘤靶向遞藥的療效最大化,在解決了兩大瓶頸難題后,團隊還梳理出包括血液循環(huán)、血管外滲、瘤內滲透、細胞攝取和藥物釋放在內的五步級聯(lián)過(guò)程,詳細闡明了高分子載體尺寸、表面電勢、穩定性等納米特性與各步效率間的關(guān)系,揭示了各步對納米特性的矛盾要求。并提出了通過(guò)載體性質(zhì)自適應將遞藥系統各功能進(jìn)行集成和協(xié)同的原則,建立起載體性質(zhì)調控方法,實(shí)現了遞藥系統的功能集成。

CAPIR五步級聯(lián)過(guò)程

團隊的創(chuàng )新性理論指導實(shí)現3項轉化成果,其中1項已在美、韓開(kāi)展臨床試驗并獲得美國孤兒藥授權,另2項分別獲中、美臨床試驗批件,為胰腺癌、肺癌和大腸癌等癌癥的治療提供有力支持。

“我們團隊將繼續深入研究,進(jìn)一步闡明高分子結構與轉胞運能力之間的關(guān)系,發(fā)展功能集成型高分子精準合成方法,構建更高效的遞藥系統,為戰勝癌癥病魔提供有力武器?!鄙暧星嗾f(shuō)。

(來(lái)源:潮新聞 2024年6與24日)