癌癥是人類發(fā)病率和死亡率第二高的疾病，我國2022年癌癥新發(fā)病例482萬、死亡病例257萬，均居世界首位，以至于很多民眾“談癌色變”。
腫瘤靶向遞藥是已在臨床上廣泛應(yīng)用的癌癥治療手段，顧名思義，科學家們希望將裝載有納米腫瘤藥的“包裹”精確遞送至腫瘤細胞位置，并將其徹底清除。但現(xiàn)實情況是，傳統(tǒng)遞藥系統(tǒng)的腫瘤靶向效率極低，靶向治療的療效有限。
浙江大學化學工程與生物工程學院教授申有青帶領(lǐng)項目團隊，經(jīng)過十五年的科研攻關(guān)，從設(shè)計合成醫(yī)用功能高分子入手，發(fā)現(xiàn)了腫瘤主動“索取”藥物的腫瘤主動遞藥新機制，構(gòu)建了智能遞藥系統(tǒng)，克服了“從血管出不來”和“瘤內(nèi)進不去”兩大瓶頸難題，顯著提高了靶向治療的療效。
6月24日上午，2023年度國家科學技術(shù)獎在北京揭曉，這項成果獲得國家自然科學獎二等獎。
創(chuàng)新機制，攻克兩大瓶頸問題
從小動物模型腫瘤的研究提出的傳統(tǒng)理論，發(fā)現(xiàn)腫瘤毛細血管有眾多孔隙，遞藥系統(tǒng)可以通過這些孔隙“漏”進瘤內(nèi)實現(xiàn)富集，即EPR效應(yīng)，研究人員也依此設(shè)計了諸多遞藥系統(tǒng)。然而，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，人的腫瘤血管孔隙少，遞藥系統(tǒng)實際上難以從血管中“漏”出來進而進入腫瘤組織，同時這些遞藥系統(tǒng)也難以擴散到達瘤內(nèi)深處。“從血管中出不來”“鉆不進腫瘤”一直是腫瘤靶向遞藥懸而未解的兩大難題，嚴重制約了藥效發(fā)揮。
正電性高分子誘導細胞轉(zhuǎn)胞運的現(xiàn)象（動畫）
既然遞藥系統(tǒng)自身的“被動擴散”效果有限，那么能否轉(zhuǎn)換思路，引導癌癥細胞進行“主動傳遞”？從這個思路出發(fā)，團隊首次發(fā)現(xiàn)了高分子觸發(fā)細胞轉(zhuǎn)胞運的現(xiàn)象，即細胞可以主動吞噬高分子載體，然后再從其它部位將其吐出去。在這個發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，團隊建立起腫瘤主動遞藥機制。與傳統(tǒng)遞藥系統(tǒng)截然不同的是，曾經(jīng)只是被動等待的腫瘤細胞被激活了，它們不僅會主動將血液中的遞藥系統(tǒng)抓取到腫瘤組織中來，而且在自己“飽餐一頓”之后，還樂于將藥物“分享”給其他腫瘤細胞。而曾經(jīng)大費周章地在血液中尋找通往腫瘤組織入口的遞藥系統(tǒng)，現(xiàn)在可以輕輕松松地“鉆”進敵軍內(nèi)部，并將腫瘤細胞一網(wǎng)打盡。由此，腫瘤靶向遞藥獲得了變革性的療效。
高分子誘導細胞間連續(xù)轉(zhuǎn)胞運“主動”滲透腫瘤的原理（動畫）
在該理論的指導下，團隊利用γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在胰腺癌等腫瘤高表達的特點，設(shè)計合成了酶響應(yīng)性高分子聚合物，可使得在血液中原本呈現(xiàn)為電中性或電負性的納米藥，在達到腫瘤之后可快速“轉(zhuǎn)性”，呈現(xiàn)出正電性，進而完成納米藥的跨細胞快速“接力”轉(zhuǎn)運。
統(tǒng)籌設(shè)計，構(gòu)筑高效遞藥系統(tǒng)
在創(chuàng)新理論的基礎(chǔ)上，團隊也將視野延申到開發(fā)合適的高分子遞藥材料上，為規(guī)?；a(chǎn)鋪平道路。載體結(jié)構(gòu)明確、無毒且能規(guī)?；a(chǎn)是臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的關(guān)鍵。作為分子結(jié)構(gòu)明確的單分散合成高分子，樹狀高分子是理想的遞藥載體。但傳統(tǒng)樹狀高分子的合成基元反應(yīng)效率低、副產(chǎn)物多，導致其純化困難、單分散高分子產(chǎn)率極低，無法規(guī)?；瘧?yīng)用。針對這一難題，團隊提出了不對稱單體對‘正交雙點擊反應(yīng)’的樹狀高分子合成新方法，簡化了合成步驟，提升了產(chǎn)率和合成效率，并顯著提高了高分子結(jié)構(gòu)的精準性。據(jù)了解，利用新方法，第五代樹狀高分子在一天之內(nèi)就可以合成。
單分散高分子載體合成新方法
在新機制的指導下，團隊還利用載體材料構(gòu)筑起高效遞藥系統(tǒng)。為實現(xiàn)腫瘤靶向遞藥的療效最大化，在解決了兩大瓶頸難題后，團隊還梳理出包括血液循環(huán)、血管外滲、瘤內(nèi)滲透、細胞攝取和藥物釋放在內(nèi)的五步級聯(lián)過程，詳細闡明了高分子載體尺寸、表面電勢、穩(wěn)定性等納米特性與各步效率間的關(guān)系，揭示了各步對納米特性的矛盾要求。并提出了通過載體性質(zhì)自適應(yīng)將遞藥系統(tǒng)各功能進行集成和協(xié)同的原則，建立起載體性質(zhì)調(diào)控方法，實現(xiàn)了遞藥系統(tǒng)的功能集成。
CAPIR五步級聯(lián)過程
團隊的創(chuàng)新性理論指導實現(xiàn)3項轉(zhuǎn)化成果，其中1項已在美、韓開展臨床試驗并獲得美國孤兒藥授權(quán)，另2項分別獲中、美臨床試驗批件，為胰腺癌、肺癌和大腸癌等癌癥的治療提供有力支持。
“我們團隊將繼續(xù)深入研究，進一步闡明高分子結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)胞運能力之間的關(guān)系，發(fā)展功能集成型高分子精準合成方法，構(gòu)建更高效的遞藥系統(tǒng)，為戰(zhàn)勝癌癥病魔提供有力武器?！鄙暧星嗾f。
（來源：潮新聞 2024年6與24日）
