美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2012年7月29日，國際遺傳學(xué)領(lǐng)域最頂尖的學(xué)術(shù)期刊《自然—遺傳學(xué)》雜志發(fā)表一組主題相同的4篇論文，揭示科學(xué)家新近的重要發(fā)現(xiàn)——一個(gè)導(dǎo)致兒童失明的遺傳新基因。“我們通過人體基因圖譜找到了一種名叫NMNAT1的基因，發(fā)現(xiàn)它的突變是導(dǎo)致遺傳性兒童失明的又一‘元兇’”。浙大醫(yī)學(xué)院教授祁鳴是其中一篇論文的通訊作者。祁鳴說，4個(gè)研究小組之間并沒有聯(lián)系，這說明遺傳學(xué)家們對(duì)這個(gè)研究領(lǐng)域的關(guān)注度相當(dāng)高。
“人體就像是一座精美的建筑，胚胎在發(fā)育之初，每一個(gè)個(gè)體都攜帶著兩份來自父親和母親的‘標(biāo)準(zhǔn)圖紙’， 按圖‘建造’著不同的部件，”祁鳴說，在隱性遺傳的情況下，如果一份圖紙出錯(cuò)，另一份正常的可以替補(bǔ)，但如果兩份圖紙都出錯(cuò)了，那么“建筑”自然也就會(huì)出錯(cuò)。NMNAT1基因的一項(xiàng)重要職責(zé)是保護(hù)人體視網(wǎng)膜的光受體細(xì)胞。我們的研究發(fā)現(xiàn)，NMNAT1基因的突變會(huì)導(dǎo)致兒童患“萊伯氏先天性黑蒙癥”。
萊伯氏先天性黑蒙癥（Leber congenital amaurosis，LCA）是一種比較罕見的常染色體遺傳性視網(wǎng)膜病變，發(fā)病幾率在萬分之三左右，常在人的幼年期發(fā)病，最終導(dǎo)致失明，。“這個(gè)病的臨床表現(xiàn)在，常常是眼球震顫、視力障礙、畏光，大約到一周歲時(shí)，就會(huì)失去光感，最終會(huì)失明。”祁鳴介紹說，在NMNAT1基因被發(fā)現(xiàn)之前，科學(xué)家們已經(jīng)找到了17個(gè)會(huì)導(dǎo)致患上黑蒙癥的基因，但這些基因的發(fā)現(xiàn)只能解釋70％左右的人罹患黑蒙癥的遺傳病因。“還有30％，臨床上顯示是黑蒙癥，但科學(xué)家一直無法找到致病的原因。” 祁鳴說。
2010年，祁鳴聯(lián)絡(luò)了美國、巴西、加拿大、澳大利亞和中國在內(nèi)的科學(xué)家和眼科專家組成了一支國際團(tuán)隊(duì)，利用基因組學(xué)“全外顯子組序列捕獲偶聯(lián)高通量測(cè)序”的最新技術(shù)，專門針對(duì)“30％的未知”開展研究。他們首先對(duì)其中一例黑蒙癥患者進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)美國患者的NMNAT1基因有異樣。“我們將他的NMNAT1基因與正常的基因進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)他的NMNAT1基因兩份‘圖紙’都出錯(cuò)了，一份是密碼子169發(fā)生了無義突變，這就好比‘圖紙’在打印過程中忽然卡紙不工作了一樣，密碼子169導(dǎo)致蛋白合成提前終止”祁鳴說，而另一份是密碼子257谷氨酸的錯(cuò)義突變，密碼子257錯(cuò)誤的理解了信使RNA傳過來的“指令”，將本來要轉(zhuǎn)換成谷氨酸的“指令”誤轉(zhuǎn)換成為賴氨酸。
美國凱西眼科研究所John Chiang研究員是論文的第一作者，也是一名華人科學(xué)家，從事黑蒙癥研究多年，積累了很多案例。John Chiang為課題組提供了50位未知原因的黑矇癥患者的樣本。我們對(duì)這50位患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中10例也帶有NMNAT1基因雙突變。這樣我們就驗(yàn)證了NMNAT1基因是導(dǎo)致這種遺傳性視網(wǎng)膜疾病新的致病基因。
浙大生命科學(xué)研究院結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中心教授葉升也是團(tuán)隊(duì)成員之一，他通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)，對(duì)NMNAT1基因進(jìn)行了分析。分析顯示正常的NMNAT1基因編碼一個(gè)酶，這個(gè)酶能催化合成細(xì)胞生存所需要的一個(gè)分子，稱為“煙酰胺腺嘌呤二核苷”，這個(gè)分子能起到保護(hù)視網(wǎng)膜的光受體細(xì)胞的作用。“而一旦NMNAT1基因突變，就會(huì)改變酶活力、或改變蛋白結(jié)構(gòu)，或改變與其它蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而使這個(gè)分子失去正常功能，以致無法保護(hù)視網(wǎng)膜的光受體細(xì)胞。” 葉升說。
據(jù)介紹，課題組下一階段的工作計(jì)劃是和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科一起與美國凱西眼科研究所合作，探索基因治療黑蒙癥的方法。“基因檢測(cè)是遺傳性眼病確診和病因?qū)ふ业年P(guān)鍵手段之一。另外,分子生物學(xué)的迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用,基因診斷和基因治療技術(shù)有望使從根本上防治遺傳性疾病成為可能。”浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科主任顧楊順教授說，最近，歐美已有通過基因和干細(xì)胞療法治療基因突變引起的眼睛病變的臨床應(yīng)用成功范例?？茖W(xué)研究成果在臨床上的應(yīng)用，將為這類病人帶來重見光明的希望。
(文 潘怡蒙/攝影 欣文)
