一日三餐，是人體最基本的生理活動(dòng)，蘊(yùn)含著機(jī)體在營(yíng)養(yǎng)吸收過(guò)程中的奧秘。

小腸作為營(yíng)養(yǎng)吸收的關(guān)鍵場(chǎng)所，既吸收人體從外界攝取的營(yíng)養(yǎng)，也吸收肝臟等體內(nèi)代謝器官產(chǎn)生的系統(tǒng)循環(huán)營(yíng)養(yǎng)。這種“內(nèi)外源”配合的雙向營(yíng)養(yǎng)供給模式，是小腸生理的顯著特征。

研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)供給失衡與腸道功能異常、免疫屏障受損、系統(tǒng)代謝紊亂等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而健康、節(jié)律的飲食方式對(duì)于維持腸道的生理功能至關(guān)重要。然而小腸“內(nèi)外”兩種營(yíng)養(yǎng)供給途徑是如何差異性調(diào)控腸道生理功能的，目前仍缺少系統(tǒng)性科學(xué)研究。

對(duì)此，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授王迪課題組聯(lián)合浙江大學(xué)愛(ài)丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院研究員劉琬璐課題組，系統(tǒng)性闡明了小腸雙向營(yíng)養(yǎng)供給環(huán)境的核心特征和動(dòng)態(tài)規(guī)律，可視化了不同營(yíng)養(yǎng)路徑和營(yíng)養(yǎng)種類(lèi)在小腸吸收過(guò)程中的時(shí)空差異及其對(duì)機(jī)體防御和營(yíng)養(yǎng)吸收的調(diào)控作用，并揭示了營(yíng)養(yǎng)供給紊亂引發(fā)腸道脂質(zhì)過(guò)度吸收，進(jìn)而加劇心血管疾病發(fā)生的作用機(jī)制。

10月19日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》。

腸道細(xì)胞也“挑食”

小腸是由腸道組織的各種細(xì)胞、微生物菌群以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)共同構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜多樣的微生態(tài)系統(tǒng)。

如果把腸道微生態(tài)系統(tǒng)看作一座城池，腸道就像城池外的邊界，有黏液屏障構(gòu)成的“護(hù)城河”以及上皮細(xì)胞排列形成的“城墻”共同抵御“外敵入侵”。這座城池還有輸送各類(lèi)物質(zhì)并使其通過(guò)的“城門(mén)”，負(fù)責(zé)機(jī)體對(duì)外界營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

王迪告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，小腸的雙向營(yíng)養(yǎng)供給模式包括兩部分，一是從腸內(nèi)吸收飲食及來(lái)自微生物菌群的代謝物，即腸腔面營(yíng)養(yǎng)供給；二是從腸外吸收經(jīng)由血管供給系統(tǒng)循環(huán)代謝物，即血供面營(yíng)養(yǎng)供給。

那么，不同營(yíng)養(yǎng)供給模式對(duì)小腸的生理狀態(tài)分別有怎樣的調(diào)控作用呢？

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)腸腔面營(yíng)養(yǎng)供給，腸道內(nèi)會(huì)富集較多脂質(zhì)和膽汁酸代謝物，并伴隨特定腸道菌群豐度上調(diào)。相比之下，血供面營(yíng)養(yǎng)供給則偏向于富集碳水化合物及有機(jī)酸。

他們又通過(guò)轉(zhuǎn)錄組富集分析發(fā)現(xiàn)，腸腔面營(yíng)養(yǎng)，也就是通過(guò)“吃”的方式獲得的營(yíng)養(yǎng)，能維持小腸上皮屏障的完整性，并產(chǎn)生帶來(lái)飽腹感的荷爾蒙，后者能向大腦傳遞“我吃飽了”的信號(hào)。而血供面營(yíng)養(yǎng)主要支持DNA合成、胞外基質(zhì)構(gòu)成以及免疫調(diào)節(jié)。

在進(jìn)一步探究不同營(yíng)養(yǎng)供給的機(jī)制時(shí)，研究人員意外觀(guān)察到，只有通過(guò)“吃”獲得的營(yíng)養(yǎng)才會(huì)在小腸吸收過(guò)程中呈現(xiàn)出顯著的空間差異和細(xì)胞偏好性。最具代表性的是，脂質(zhì)主要集中在小腸絨毛頂端吸收，而一種關(guān)鍵氨基酸“谷氨酰胺”則會(huì)在小腸的特定細(xì)胞中特異性積累。

沿著這條線(xiàn)索，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這種“挑食”的細(xì)胞正是專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)產(chǎn)生黏液并構(gòu)成腸道黏膜屏障的杯狀細(xì)胞。

腸道健康的“守護(hù)者”

杯狀細(xì)胞為什么這么“挑食”？

通過(guò)空間代謝組等技術(shù)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)證實(shí)了杯狀細(xì)胞特異性吸收進(jìn)食獲得的谷氨酰胺，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡，促進(jìn)黏液分泌，形成腸道免疫中的關(guān)鍵黏液屏障，從而守住抵抗微生物入侵的第一道防線(xiàn)。

既然進(jìn)食獲得的營(yíng)養(yǎng)能夠支持腸道細(xì)胞發(fā)揮如此重要的作用，研究人員不禁聯(lián)想到一個(gè)臨床常見(jiàn)癥狀——腸外營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥。

腸外營(yíng)養(yǎng)是通過(guò)靜脈注射等方式，輔助短腸綜合征、胃腸道梗阻等消化道疾病或手術(shù)前后不能進(jìn)食的患者獲得營(yíng)養(yǎng)和能量的重要手段。但這種通過(guò)血液循環(huán)實(shí)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給的方式，往往會(huì)導(dǎo)致腸道屏障受損等病癥。

為了探究二者的關(guān)聯(lián)，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、代謝組及真菌多樣性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)沒(méi)有“吃”進(jìn)來(lái)的營(yíng)養(yǎng)而只有血供營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腸道中特定的真菌及其代謝產(chǎn)物——細(xì)胞松弛素的含量會(huì)顯著增加。細(xì)胞松弛素會(huì)破壞上皮細(xì)胞間的緊密連接，進(jìn)而導(dǎo)致腸道通透性升高，出現(xiàn)類(lèi)似“腸漏”的現(xiàn)象，這可能就是腸道功能受損的病因之一。

“我們發(fā)現(xiàn)，抗真菌藥物預(yù)處理能夠有效緩解腸外營(yíng)養(yǎng)引起的腸道副作用?！闭撐牡谝蛔髡摺⒄憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究工作的章健說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)為臨床治療全腸外營(yíng)養(yǎng)引起的腸道并發(fā)癥奠定了新的理論基礎(chǔ)、提供了潛在治療方案。

不吃早餐，腸先“知”

規(guī)律的飲食節(jié)奏對(duì)維持腸道生理功能及系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)十分重要。王迪稱(chēng)，正常的腸道雙向營(yíng)養(yǎng)供給模式體現(xiàn)為，進(jìn)食后營(yíng)養(yǎng)供給主要來(lái)源于腸腔面，而腸排空后營(yíng)養(yǎng)主要來(lái)源于血供面。

大量人群隊(duì)列研究表明，長(zhǎng)期不規(guī)律飲食，尤其是不吃早餐，會(huì)顯著增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在這一過(guò)程中，腸道又扮演著怎樣的角色呢？

為揭開(kāi)其中的奧秘，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一套自動(dòng)化遠(yuǎn)程控制的飼養(yǎng)裝置，對(duì)小鼠進(jìn)食時(shí)間窗口實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，模擬多種不規(guī)律的飲食模式。他們發(fā)現(xiàn)，間隔16小時(shí)后再進(jìn)食，小鼠腸道會(huì)“報(bào)復(fù)性”吸收脂質(zhì)。而16小時(shí)的禁食區(qū)間，與生活中不吃早餐的生活方式存在著很高的相似性。

這是否為不吃早餐誘發(fā)心血管疾病的原因之一呢？

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，揭示了一個(gè)關(guān)鍵因素——不吃早餐會(huì)引起腸道關(guān)鍵膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)升高，導(dǎo)致腸道過(guò)度吸收膽固醇，加劇動(dòng)脈粥樣硬化，繼而帶來(lái)心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

王迪表示，這些結(jié)果為腸道營(yíng)養(yǎng)吸收異常參與不規(guī)律飲食介導(dǎo)的系統(tǒng)代謝紊亂，提供了新的臨床觀(guān)點(diǎn)和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

“我們團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期圍繞免疫代謝領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)和臨床問(wèn)題開(kāi)展研究，這個(gè)研究是從更高維度的系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)供給，思考進(jìn)食對(duì)機(jī)體生理適應(yīng)的底層邏輯，更深入探究了不同營(yíng)養(yǎng)攝取方式對(duì)免疫和代謝穩(wěn)態(tài)的整體性影響，具有更廣泛的科學(xué)意義。”王迪說(shuō)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.012

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2024-10-22 第1版 要聞)