人體中的癌細(xì)胞是從哪里來(lái)的？這個(gè)問(wèn)題，全世界每天都有數(shù)萬(wàn)的科學(xué)家在苦苦探尋答案，真相正在被一點(diǎn)一點(diǎn)地揭示出來(lái)。最近，浙大王英杰教授和沈炳輝教授的聯(lián)合課題組在干細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)“失控”發(fā)生越位碰撞后，就會(huì)引發(fā)一系列變化，將一個(gè)正常的干細(xì)胞變成腫瘤干細(xì)胞。美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月4日，這項(xiàng)揭示干細(xì)胞癌變重要機(jī)制的研究成果在生命科學(xué)領(lǐng)域國(guó)際頂尖雜志《Cell》子刊《Molecular Cell》（分子細(xì)胞）上在線公布。
醫(yī)學(xué)界稱干細(xì)胞為“萬(wàn)用細(xì)胞”，因?yàn)樗袃纱筇攸c(diǎn)，即能多向分化和自我更新。“多潛能干細(xì)胞有一項(xiàng)‘特權(quán)’，就是它可以根據(jù)需要分化成不同類型的體細(xì)胞，源源不斷地供應(yīng)各種組織細(xì)胞的更替與修復(fù)。 這一特性使它被廣泛地應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)。” 王英杰說(shuō)，干細(xì)胞就像上帝在生物體內(nèi)撒下的神奇的“永生之種”，它可以通過(guò)不對(duì)稱分裂，在形成一個(gè)子代分化細(xì)胞的同時(shí)，克隆出一個(gè)和母體干細(xì)胞幾乎相同的子代干細(xì)胞，確保其分化潛能的延續(xù)。干細(xì)胞的這種增殖方式被稱為“自我更新”。
“然而，當(dāng)‘永生之種’發(fā)生癌變的時(shí)候，問(wèn)題就變得格外嚴(yán)重。因?yàn)閴姆N可以一直延續(xù)，不斷擴(kuò)張，并且很難清除。”王英杰說(shuō)。近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤組織中，都存在極少數(shù)類似于干細(xì)胞的細(xì)胞小群體，它們有著與干細(xì)胞十分相似的特性，能自我更新，也能分化；同時(shí)，它們還有一項(xiàng)特殊的本領(lǐng)，就是“逃逸”。“我們把這種細(xì)胞，稱為腫瘤干細(xì)胞。正常的干細(xì)胞，為了維持自身遺傳物質(zhì)等的穩(wěn)定性，在遇到損傷刺激或不良條件時(shí)，會(huì)很快分化或‘自殺’，而腫瘤細(xì)胞中的這些干細(xì)胞則不然，它們不但不會(huì)“自殺”，反而會(huì)先‘躲’起來(lái)，然后再變本加厲地的進(jìn)行‘繁殖’，” 王英杰說(shuō)，這種現(xiàn)象，在一些接受放療和化療的腫瘤患者身上表現(xiàn)得十分明顯。在藥物作用下，往往是分化的腫瘤細(xì)胞被殺死了而腫瘤干細(xì)胞卻依然活著，或者當(dāng)時(shí)表現(xiàn)得似乎是消失了，一段時(shí)間后卻又卷土重來(lái)，愈演愈烈，因?yàn)槟壳暗姆暖熁煙o(wú)法從根本上“消滅”它們。 盡管腫瘤干細(xì)胞有可能從已分化的體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)而來(lái)，但目前更多的證據(jù)提示它們可能主要來(lái)源于正常干細(xì)胞的癌變。
“我們所要研究的，就是找出引起干細(xì)胞癌變的‘元兇’。” 2009年，在美國(guó)首屈一指的醫(yī)學(xué)研究中心—德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心做完博士后研究，又在以新藥研發(fā)著稱的默克制藥公司擔(dān)任了5年資深科學(xué)家的王英杰博士，帶著一個(gè)關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的全新的“idea”,回到母校浙江大學(xué)，在醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院開始投入研究。
這個(gè)全新但當(dāng)時(shí)卻還朦朧的“idea”就是轉(zhuǎn)錄因子Oct4和蛋白激酶Akt之間可能有直接的聯(lián)系。作為干細(xì)胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，Oct4就像一個(gè)開關(guān)，調(diào)控著維持干細(xì)胞正常工作的幾百個(gè)重要蛋白質(zhì)的合成；而Akt作為一個(gè)蛋白激酶，通過(guò)將磷酸根基團(tuán)加到靶蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基上，來(lái)激活或抑制靶蛋白的活性，它是維持腫瘤細(xì)胞生存和增殖最重要的蛋白之一，在許多類型的腫瘤中都被異?；罨?。“idea”源自于王英杰的合作者美國(guó)賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院周紅林教授所作的生物信息學(xué)分析：Oct4蛋白上有一個(gè)潛在的Akt磷酸化位點(diǎn)。王英杰回國(guó)后所做的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)就是在體外生化實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了Oct4的確可以被Akt磷酸化。
隨后，王英杰的研究團(tuán)隊(duì)用胚胎干細(xì)胞和惡性畸胎瘤的干細(xì)胞—胚胎癌細(xì)胞進(jìn)行了相關(guān)的檢測(cè)。“選擇胚胎干細(xì)胞和胚胎癌細(xì)胞作為研究對(duì)象是因?yàn)?，一方面，在所有干?xì)胞中，胚胎干細(xì)胞是分化程度最低，最具全能型的‘人才’，它可以‘制造’出身體中的任何一處組織和器官；胚胎癌細(xì)胞相當(dāng)于癌變的胚胎干細(xì)胞，因此這一組合使我們可以從發(fā)育的早期階段了解干細(xì)胞癌變的機(jī)理。” 王英杰說(shuō)，“另一方面，由于腫瘤干細(xì)胞在腫瘤組織中只占極小的比例，目前缺乏有效的分離純化手段，研究進(jìn)展相對(duì)緩慢。 胚胎癌細(xì)胞建系后，可以在體外大規(guī)模和長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)，是研究胚胎期腫瘤干細(xì)胞的一個(gè)理想模型。” 他們的實(shí)驗(yàn)表明，在胚胎癌細(xì)胞中被Akt磷酸化的Oct4水平顯著高于胚胎干細(xì)胞中。
一年后，生命科學(xué)學(xué)院的沈炳輝教授團(tuán)隊(duì)也加入了該項(xiàng)目，開始了“協(xié)同創(chuàng)新”之旅。前后經(jīng)過(guò)近三年的努力探索，研究團(tuán)隊(duì)終于解開了Oct4和Akt在胚胎癌細(xì)胞中的互作之謎。“這兩個(gè)蛋白質(zhì)，在正常干細(xì)胞中只有微弱或瞬間的碰撞，”王英杰說(shuō)，“但是在胚胎癌細(xì)胞中兩者的相互作用就明顯增強(qiáng)，Akt就會(huì)將磷酸根基團(tuán)加到Oct4蛋白上，進(jìn)而抑制它被蛋白酶體降解，增強(qiáng)該蛋白的穩(wěn)定性。” 他們發(fā)現(xiàn)，添加上去的磷酸根基團(tuán)作為Oct4的“助手”，能幫助Oct4更容易地定位在細(xì)胞核內(nèi)，并促進(jìn)它與另一干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Sox2形成復(fù)合物，從而更容易啟動(dòng)維持干細(xì)胞自我更新的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)胚胎癌細(xì)胞的自我更新能力。
“這還只是故事的前半部分，”王英杰說(shuō)，“更有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)Oct4可以直接結(jié)合部分Akt基因的啟動(dòng)子，抑制其轉(zhuǎn)錄。但一旦Oct4被Akt磷酸化后，就會(huì)從該啟動(dòng)子區(qū)域上脫離下來(lái)，從而增強(qiáng)Akt基因的轉(zhuǎn)錄。這樣，在胚胎癌細(xì)胞中，Oct4和Akt間彼此結(jié)盟，形成了一個(gè)相互促進(jìn)的調(diào)控機(jī)制，即‘Oct4–Akt正反饋回路系統(tǒng)’。” 王英杰認(rèn)為這也許是腫瘤干細(xì)胞比正常干細(xì)胞具有更強(qiáng)的自我更新能力和抗凋亡能力的一個(gè)重要原因。
“我們找到了干細(xì)胞癌變的一種重要機(jī)制，接下來(lái)，我們要研究這種機(jī)制在腫瘤干細(xì)胞中是否存在普遍性。” 王英杰說(shuō)，“如果該機(jī)制普遍存在，那么阻斷‘Oct4–Akt正反饋回路系統(tǒng)’的治療手段將會(huì)為清除腫瘤干細(xì)胞和癌癥治療帶來(lái)重大突破。”
（潘怡蒙）
