在兒童及35歲以下成人惡性腫瘤中，白血病等血液系統(tǒng)惡性疾病所致的死亡率高居第一位。異基因造血干細胞移植被醫(yī)學(xué)界認為是惡性血液病等70多種疾病的唯一根治手段。
可是，在臨床醫(yī)學(xué)中，異基因造血干細胞移植這個“救命法子”仍然面臨著三大“地雷”的威脅，那就是移植后復(fù)發(fā)和移植物抗宿主?。℅VHD）以及干細胞供者來源匱乏。而這三個“地雷”也是目前世界移植領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)和急需解決的難題。全球最新數(shù)據(jù)顯示，異基因造血干細胞移植患者的實際3年生存率仍然徘徊在40%-60%。
怎樣通過“掃雷”來提高患者的生存率？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃河教授在2003年“非親緣異基因造血干細胞移植臨床研究”獲得國家科技進步二等獎的基礎(chǔ)上，帶領(lǐng)課題組成員圍繞這三個關(guān)鍵問題開展了長達十余年的科學(xué)研究。
第一項“掃雷”工作是要降低移植后復(fù)發(fā)率。“35%-40%的患者移植后死亡是由復(fù)發(fā)導(dǎo)致的。隨之而來的問題是到底發(fā)生了什么事引起了復(fù)發(fā)？這過程中細胞有沒有發(fā)生改變呢？課題組經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)有兩種情況，一個是患者本人的‘壞細胞’又長出來了，一個是移植進去的‘好細胞’變‘壞’了，這里面就涉及到功能基因的突變問題。”黃河教授介紹道，課題組第一個在國際上報告了移植進去的‘好細胞’變‘壞’的過程中存在基因多點突變的情況。
復(fù)發(fā)原因摸清了，對癥下藥也就順理成章了。課題組針對容易復(fù)發(fā)的中高危風(fēng)險病人提出了搶先治療的免疫干預(yù)技術(shù)，在移植后，嚴密監(jiān)測病人的微小殘留病灶，一旦高于預(yù)警值，就搶先輸入供者的淋巴細胞，跟殘余的“壞細胞”再“打一仗”。與國際移植組織數(shù)據(jù)相比，通過這種免疫干預(yù)方法，使病人的復(fù)發(fā)率，在無血緣供者移植中降低了20%-40%，在HLA半相合移植中降低了50%。課題組還創(chuàng)立了慢性粒細胞白血病的移植分層優(yōu)化治療新策略，有效減少移植后復(fù)發(fā)，使加速/急變期患者3年總體生存率達66%。
第二項“掃雷”工作是預(yù)警與診治移植物抗宿主?。℅VHD）。GVHD該怎么對付呢？課題組還是從病因入手進行研究。移植后，在患者體內(nèi)新長出來的T淋巴細胞“眼光”很犀利，能夠分別哪些是自己的哪些是別人的，當(dāng)這些T淋巴細胞發(fā)現(xiàn)自己來到了一個陌生環(huán)境，周圍的臟器都是患者本身的時候，就會發(fā)起攻擊。這也就是通俗說法上的“排異”。
可是，并不是所有患者移植后都會發(fā)生排異。課題組就把發(fā)生排異的患者和沒發(fā)生排異的患者做了個比較，通過篩選甄別的方法發(fā)現(xiàn)了基于中國人群遺傳背景的11個GVHD高危的遺傳性分子標(biāo)記物。“在此之前，往往是患者出現(xiàn)了重度腹瀉、皮疹等癥狀才會被確診為發(fā)生排異現(xiàn)象，如今，只要通過驗血檢測標(biāo)記物就可以盡早發(fā)現(xiàn)盡早治療了。針對這些標(biāo)志物，課題組又制定了不同的診斷和治療方法。”黃河教授說。
由此，課題組創(chuàng)立了適合中國人的移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防和治療新方案。與國際骨髓移植研究中心最新數(shù)據(jù)相比，重度急性GVHD發(fā)生率在親緣全相合移植中由12%-16%降低到了5.6%，無血緣供者移植中由21%-25%降低到了12.9%。課題組還創(chuàng)建了急性GVHD早期診斷全新模型，診斷特異性達89%。
同時，他們首次制備了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的骨髓間充質(zhì)干細胞（MSC）特異性單克隆抗體和相關(guān)抗體的流式磁珠分選技術(shù)；建立了骨髓MSC治療難治性GVHD的細胞治療方案；首次揭示了全新T細胞亞群—γδTreg在GVHD病理過程中的作用，提供了細胞免疫治療新途徑。
第三項“掃雷”工作就是要擴大干細胞供者來源。在很早之前，最理想的干細胞供者是跟患者HLA全相合的同胞，如果找不到，患者就得從無血緣捐獻者干細胞庫中去配對，成功率低而且等待時間長。后來隨著移植技術(shù)的進步，跟患者HLA半相合的親屬，也能作為干細胞供者，這使得幾乎100%的患者能夠立即找到合適供者，但是卻存在一個問題，HLA半相合移植難度太大，很多中心嘗試后效果不佳甚至失敗。也就是說，HLA半相合的供者這條干細胞來源途徑“半路堵塞”了。
課題組經(jīng)過系列研究創(chuàng)立了半相合移植優(yōu)化新方案，包括應(yīng)用低劑量抗T淋巴細胞免疫球蛋白、非體外去除患者T淋巴細胞和單純外周血造血干細胞移植等。移植后患者5年生存率達到60.8%，處于國際領(lǐng)先水平。同時，他們還建立了人源化誘導(dǎo)多能干細胞（iPS）培養(yǎng)體系，建立和優(yōu)化iPS細胞向造血干細胞分化關(guān)鍵技術(shù)，有望解決造血干細胞來源匱乏的問題。
在技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，課題組立足我國人群遺傳背景和社會經(jīng)濟特點，創(chuàng)建了造血干細胞移植一體化技術(shù)體系，患者5年的長期生存率在親緣全相合供者移植組達到77.2%，半相合供者組和非血緣供者組分別達到60.8%和63.5%，處于國際領(lǐng)先水平。
在臨床實踐中，成果已經(jīng)在國內(nèi)40余家三甲醫(yī)院等推廣應(yīng)用。移植后100天早期死亡率由20%下降至9.6%，移植費用降低25%。一位年輕的女患者在接受移植及后續(xù)治療后，還產(chǎn)下了一對龍鳳胎。
成果獲省、部級科學(xué)技術(shù)獎6項，其中一等獎4項；發(fā)表SCI論文100篇，在國際大型學(xué)術(shù)會議發(fā)表專題報告、口頭報告40余次；授權(quán)發(fā)明專利15項，申請美國專利3項。
目前，課題組的“掃雷”工作仍在繼續(xù)。
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（文 吳雅蘭/攝影 周立超）
