俗話說“十人九胃”，腸胃方面存在問題似乎已經(jīng)成為現(xiàn)代人的通病。而在消化系統(tǒng)疾病中，胃酸相關性疾病發(fā)病率居于首位，我國僅消化性潰瘍和胃食管反流病患者就超過2.1億。泮托拉唑鈉是目前臨床用量最大、療效最好的治療藥物之一。然而，泮托拉唑鈉在很長一段時間由國際制藥巨頭研發(fā)并壟斷。
浙江大學藥學院胡富強教授團隊，聯(lián)合杭州中美華東、浙江省食品藥品檢驗研究院等單位，通過協(xié)同創(chuàng)新與產(chǎn)學研合作，十數(shù)年“磨一劍”，攻克諸多技術難題，實現(xiàn)泮托拉唑鈉原料藥、腸溶微丸膠囊、注射劑產(chǎn)業(yè)化，打破國外技術壁壘與市場壟斷。產(chǎn)品質(zhì)量好，抑酸療效高，用藥安全，價格遠低于同類進口產(chǎn)品，經(jīng)濟和社會效益顯著。2019年1月，該團隊的“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術研究與產(chǎn)業(yè)化”項目榮獲國家科學技術進步獎二等獎。
打響“突圍戰(zhàn)”，品質(zhì)升級后發(fā)制人
生產(chǎn)泮托拉唑鈉有何難點？原來，泮托拉唑鈉非常容易氧化，遇熱、遇酸易分解，雜質(zhì)不可控，這會直接影響藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制與用藥安全。而實現(xiàn)藥品產(chǎn)業(yè)化，對技術工藝有著很高的要求。
國外原研藥物盡管“先發(fā)制人”，但由于泮托拉唑鈉呈多晶型，療效差異大，易轉(zhuǎn)晶失效，做好產(chǎn)業(yè)化提升依然道阻且長。為此，團隊獨創(chuàng)了重結(jié)晶和析晶新技術，通過對多種不同水合物晶型進行篩選，開發(fā)出了穩(wěn)定、有效的單水合物新晶型，并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品穩(wěn)定性和抑酸率明顯提高。
團隊并未止步于此，為了將藥物更精準地遞送到其特有的抑酸作用深處位點，需要通過腸溶遲釋技術，防止藥物通過胃時被胃酸破壞，經(jīng)過十二指腸后再快速釋放，從而增加藥物的利用效率，提高療效，減少毒副作用。團隊經(jīng)過多年努力，攻克了腸溶膠囊遲釋難題。
“泮托拉唑鈉的藥理作用是抑制胃酸分泌，用藥后會升高胃腸道的pH值，腸溶制劑易溶出失控。”團隊負責人回憶起當時的情景感慨道，“要想把藥物的釋放控制在通過十二指腸后，使藥物能滲透進入深處的質(zhì)子泵分子作用位點，這個還真不容易實現(xiàn)。人們常說，臺上十分鐘，臺下十年功，的確如此。”
通過一次次的嘗試、失敗、再嘗試，團隊成功發(fā)明了具有自主知識產(chǎn)權的增塑劑高分散性微丸包衣新技術，突破了微丸水性包衣的衣膜結(jié)構致密性難題，為同類產(chǎn)品的研發(fā)提供了成功經(jīng)驗。
教育部組織院士專家對“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術與產(chǎn)業(yè)化”項目進行鑒定時，鑒定委員會這樣評價道：“該成果總體居國際先進水平，其中產(chǎn)品的雜質(zhì)控制和膠囊劑的水分散體包衣等技術處于國際領先水平?！?/p>
擰緊“安全閥”，讓百姓用上放心藥
用藥安全是老百姓最為關心的話題之一。該項目另一處于“國際領先水平”的技術——雜質(zhì)分離檢測新技術，與用藥安全息息相關。
根據(jù)ICH及NMPA（“人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會”及“國家藥品監(jiān)督管理局”）相關指導原則規(guī)定，應分離并單獨限定泮托拉唑鈉的雜質(zhì)。然而，雜質(zhì)D和F是泮托拉唑鈉中存在的一對同分異構體雜質(zhì)，要分離檢測結(jié)構相近的兩者極為困難，國內(nèi)外藥典均未能將其分離并單獨限定。因此，雜質(zhì)D和F的分離控制對泮托拉唑鈉的安全用藥具有重要意義。
該項目采用特異性雜質(zhì)分離檢測雙系統(tǒng)新方法，成功實現(xiàn)了雜質(zhì)D和雜質(zhì)F的分離檢測并單獨限定，并應用于生產(chǎn)，為提高質(zhì)控標準提供了核心技術支撐。
藥物在低pH條件下不穩(wěn)定，與輸液合用，易配伍失穩(wěn)，產(chǎn)生雜質(zhì)，安全用藥難保障。針對這一情況，團隊還發(fā)明了協(xié)同抗氧注射劑新處方，并采用晶粒控制凍干新工藝，藥物呈大顆粒結(jié)晶，使雜質(zhì)含量大幅下降。注射劑穩(wěn)定性的提高，以及已知雜質(zhì)的全部分離檢測和單獨限定，使用藥安全性獲得顯著提升。注射劑新標準獲得NMPA許可，實際生產(chǎn)應用，產(chǎn)品質(zhì)量好、安全性高。
其實，在該項目的原料藥和2個制劑的技術探索過程中，該項目團隊一直在與藥物分子的易氧化“作斗爭”，這是質(zhì)子泵抑制劑生產(chǎn)面臨的行業(yè)共性問題。項目采用優(yōu)選的氧化控制新工藝，使原料藥的雜質(zhì)含量明顯下降，收率大幅提高。同樣，在微丸制造過程中，通過發(fā)明丸芯抗氧新處方和粘合劑抗氧新工藝，成功實現(xiàn)了腸溶微丸熱穩(wěn)定生產(chǎn)，不僅生產(chǎn)周期更短、成本更低、質(zhì)量更好，還節(jié)能減排，獲得2項國家發(fā)明專利授權。
“要做百姓用得上、用得好、用得起的好藥?；颊叩男脑妇褪俏覀兛茖W研究的方向和動力。”團隊負責人胡富強這樣說道。
打好“組合拳”，引領行業(yè)價值重大
實現(xiàn)重大技術突破，引領行業(yè)技術進步，創(chuàng)造重大社會經(jīng)濟效益，“泮托拉唑鈉及制劑關鍵技術研究與產(chǎn)業(yè)化”項目是一個成功典范。
泮托拉唑鈉系列產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化關鍵技術創(chuàng)新，打破了國外專利封鎖和市場壟斷，構建了完備的原料藥和腸溶制劑、注射劑產(chǎn)業(yè)化成套技術和知識產(chǎn)權保護體系。其整體技術達到了國際先進水平，部分國際領先水平，具備了在高端技術上競爭的實力。
憑借自身技術“硬實力”，該項目逐漸獲得國內(nèi)外的認可。目前，項目已獲得國家授權發(fā)明專利5項，新藥證書3份，成為原料藥及其制劑3個品種的《中國藥典》國家標準唯一起草單位。2017年泮托拉唑鈉原料藥、注射劑生產(chǎn)通過美國FDA認證。
項目成果在中美華東制藥有限公司等企業(yè)中得以應用，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。三年來，建成了全國最大的第三代質(zhì)子泵抑制劑生產(chǎn)基地，產(chǎn)品銷售至全國數(shù)千家醫(yī)院，以質(zhì)優(yōu)的產(chǎn)品、合理的價格，贏得了市場，國內(nèi)市場占有率列全國前列。相關產(chǎn)品自上市以來，顯著降低了治療費用，惠及廣大消化性疾病患者，項目實施單位僅替代原研進口部分的價格差，累計就為政府和患者節(jié)約醫(yī)保支出和醫(yī)療費用80余億元。
項目形成的原料藥雜質(zhì)控制核心技術，已應用于其它質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)品生產(chǎn)，并出口歐美。共性關鍵技術的行業(yè)推廣應用，對于同類產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的節(jié)能減排，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證人民群眾用藥安全，提高技術應用企業(yè)的國際競爭力具有重要意義。
團隊負責人胡富強表示，“未來，我們將進一步思考如何將基礎研究與新藥研發(fā)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展更好地結(jié)合起來。針對臨床治療和醫(yī)藥行業(yè)中存在的重大問題，提出我們的解決方案，貢獻我們的智慧。”
（文 金云云/攝影 盧紹慶）
