嗎啡，是一種阿片類物質(zhì)，在鴉片中的平均含量約為10%。吸食嗎啡后會(huì)產(chǎn)生和鴉片相似的欣快感，但嗎啡比鴉片更容易成癮。聯(lián)合國(guó)毒品和犯罪問(wèn)題辦公室最新發(fā)布的2018年《世界毒品報(bào)告》顯示，阿片類藥物在毒品中造成的傷害最大，致死人數(shù)占吸毒死亡人數(shù)的76%，阿片類藥物等處方藥物的非醫(yī)療使用正成為全球公共衛(wèi)生和執(zhí)法的主要威脅。
另一方面，嗎啡也是臨床上最有效的鎮(zhèn)痛劑之一，但長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生耐受性，降低嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，并且會(huì)使機(jī)體對(duì)嗎啡產(chǎn)生心理以及軀體的依賴性，這些副作用的存在，大大限制了嗎啡的臨床應(yīng)用。
為了更好發(fā)揮嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，減少和阻斷嗎啡成癮的危害，就必須對(duì)嗎啡的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。
最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，大腦中的腹側(cè)被蓋區(qū)到中縫背核存在兩條平行的抑制性神經(jīng)通路。一條是從腹側(cè)被蓋區(qū)的頭端到中縫背核的抑制性神經(jīng)元，另一條是從腹側(cè)被蓋區(qū)的尾端到中縫背核的五羥色胺能神經(jīng)元。在大腦中，神經(jīng)通路指腦某個(gè)區(qū)域的一群神經(jīng)元到另一區(qū)域的神經(jīng)元的連接通路，這些通路的激活和抑制是大腦發(fā)揮功能的一種方式。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，前一條通路特異地參與嗎啡成癮， 激活它可以顯著降低對(duì)嗎啡的耐受和成癮性，但不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。這些研究不僅幫助人們更好地理解大腦中這兩個(gè)腦區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)和功能，而且為治療阿片類物質(zhì)依賴提供了新的靶點(diǎn)， 進(jìn)一步為臨床上嗎啡鎮(zhèn)痛的長(zhǎng)期應(yīng)用提供了可能。
這項(xiàng)研究于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2019年1月10日，被國(guó)際著名期刊《神經(jīng)元》報(bào)道。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018屆博士生李玥、2016級(jí)碩士生李春悅為共同第一作者，李曉明教授為通訊作者。并得到了浙江大學(xué)段樹(shù)民院士、周煜東教授和武漢中科院物理數(shù)學(xué)所徐富強(qiáng)研究員的大力幫助。
VTA與DRN之間微環(huán)路的模型示意圖
（VTA,ventral tegmental area, 腹側(cè)被蓋區(qū)；DRN,dorsal Raphael neucleu, 中縫背核；r:rostrl, 頭端；c,caudal, 尾端）
神經(jīng)通路的探索
腹側(cè)被蓋區(qū)和中縫背核是腦中兩個(gè)重要的核團(tuán)，參與調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知、記憶以及運(yùn)動(dòng)等功能，特別是在獎(jiǎng)賞和成癮中扮演著重要作用。它們之間的相互作用受到研究者的廣泛關(guān)注，特別是如何在獎(jiǎng)賞和成癮中發(fā)揮協(xié)調(diào)作用是神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)。但是還有許多問(wèn)題懸而未決，例如：腹側(cè)被蓋區(qū)含有大量的抑制性GABA能神經(jīng)元， 這些神經(jīng)元是否能投射到中縫背核？是否能協(xié)調(diào)兩個(gè)核團(tuán)的功能？
為了探尋這些問(wèn)題的答案，本文的第一作者李玥博士說(shuō)：“我們首先利用逆向追蹤病毒示蹤方法在全腦范圍內(nèi)進(jìn)行追蹤，結(jié)果表明有兩群抑制性神經(jīng)元分別投射到中縫背核的兩類不同的神經(jīng)元中，激活其中一條通路引起動(dòng)物的獎(jiǎng)賞行為，而激活另一條則使動(dòng)物產(chǎn)生厭惡。”
腹側(cè)被蓋區(qū)-中縫背核通路與嗎啡成癮
進(jìn)一步他們發(fā)現(xiàn)，在介導(dǎo)厭惡的通路上，特異性地表達(dá)嗎啡受體，嗎啡通過(guò)嗎啡受體抑制了這條通路，增強(qiáng)了嗎啡的獎(jiǎng)賞記憶。
接著，科研人員通過(guò)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反復(fù)注射嗎啡的同時(shí)，激活這條通路，就可以降低因嗎啡注射而產(chǎn)生的欣快感，但不影響嗎啡產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)敏化和鎮(zhèn)痛，并且也緩解了嗎啡反復(fù)注射引起的耐受。該文的另一第一作者研究生李春悅說(shuō)：“這就提示我們，頭端腹側(cè)被蓋區(qū)到中縫背核通路特異的參與調(diào)節(jié)嗎啡的獎(jiǎng)賞記憶，而不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。”這些研究結(jié)果提示，激活這條神經(jīng)通路或?qū)⒊蔀橹委煱⑵愇镔|(zhì)成癮的有效手段。
據(jù)悉，Neuron 雜志評(píng)審人對(duì)這一研究給了很高評(píng)價(jià)，“這是一項(xiàng)重要和及時(shí)的解剖和功能研究，解決了這個(gè)領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。”；“這是一項(xiàng)有趣并且有開(kāi)拓性的研究，技術(shù)先進(jìn)，設(shè)計(jì)巧妙。”；“他們用多種手段很好地提供了確切證據(jù)，發(fā)現(xiàn)了從腹側(cè)被蓋區(qū)到中縫背核這條環(huán)路在成癮中的重要作用。”
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和“情感和記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”重大計(jì)劃集成項(xiàng)目等的資助。
李曉明教授實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期研究情感和情感障礙的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，在突觸和神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控領(lǐng)域，尤其在精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制方面取得重要研究成果，代表性論文以通訊作者發(fā)表在國(guó)際著名期刊如Nature Medicine，Nature Neuroscience，Neuron 等上，并被國(guó)際同行發(fā)表專文正面評(píng)述。
（文 者也/攝影 盧紹慶）
論文鏈接 https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)31088-2
