社交恐懼癥，又稱社交焦慮障礙，是一種十分常見(jiàn)的精神疾病，其發(fā)生機(jī)制不甚清楚，且目前尚無(wú)令人滿意的療法。當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月18日，國(guó)際知名期刊《神經(jīng)元》（Neuron）報(bào)道了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系/醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科學(xué)研究中心徐晗教授團(tuán)隊(duì)利用自主構(gòu)建的小鼠模型，結(jié)合一系列先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法，在前額葉皮層發(fā)現(xiàn)一條導(dǎo)致小鼠社交恐懼行為的新神經(jīng)環(huán)路。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生許海峰、劉玲、田園園和講師汪軍博士為該論文共同第一作者，徐晗教授為該論文唯一通訊作者。

條件性社交恐懼小鼠模型的構(gòu)建

社交恐懼癥患者極力回避社交場(chǎng)合，當(dāng)處于社交場(chǎng)合時(shí)則會(huì)出現(xiàn)臉紅、出汗、四肢顫抖，不敢與人對(duì)視，更有甚者會(huì)出現(xiàn)昏厥。因此，社交回避和社交恐懼是其最典型的行為癥狀。模式動(dòng)物在神經(jīng)精神疾病的病理機(jī)制研究中發(fā)揮著十分重要的作用。理想的疾病動(dòng)物模型需要重現(xiàn)神經(jīng)精神疾病患者的主要行為癥狀。

運(yùn)用巴甫洛夫條件反射的原理，徐晗團(tuán)隊(duì)首先自主研發(fā)了一套小鼠條件性社交恐懼造模系統(tǒng)。經(jīng)歷過(guò)社交恐懼條件化的小鼠對(duì)同類小鼠表現(xiàn)出強(qiáng)烈、持續(xù)的社交恐懼和社交回避反應(yīng)。此外，和傳統(tǒng)的社交恐懼模型相比，該條件性社交恐懼模型的優(yōu)點(diǎn)是恐懼小鼠不伴有廣泛性焦慮和抑郁樣行為。因此，條件性社交恐懼小鼠是研究社交恐懼精確神經(jīng)機(jī)制的合適動(dòng)物模型。

“紅綠燈”失效，導(dǎo)致社交恐懼發(fā)生

運(yùn)用條件性社交恐懼小鼠模型，浙江大學(xué)科研人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)實(shí)驗(yàn)小鼠經(jīng)歷社交恐懼表達(dá)后前額葉皮層有大量神經(jīng)細(xì)胞被激活，而用藥理學(xué)方法失活前額葉皮層則大大降低小鼠的社交恐懼程度，表明前額葉皮層直接調(diào)控社交恐懼的表達(dá)。

那么當(dāng)社交恐懼發(fā)生時(shí)，前額葉皮層神經(jīng)元的活動(dòng)是什么樣的呢？徐晗團(tuán)隊(duì)采用在體多通道電生理記錄，發(fā)現(xiàn)當(dāng)社交恐懼發(fā)生時(shí)前額葉皮層表達(dá)小清蛋白（parvalbumin, PV）的抑制性神經(jīng)元的動(dòng)作電位發(fā)放活動(dòng)顯著下降，而興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)顯著升高。進(jìn)一步的藥理遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證明上述現(xiàn)象導(dǎo)致了小鼠社交恐懼的表達(dá)。

神經(jīng)元好比神經(jīng)環(huán)路中的“紅綠燈”，當(dāng)“綠燈”P(pán)V神經(jīng)元正常工作時(shí)會(huì)抑制興奮性神經(jīng)元的活性，從而防止社交恐懼的發(fā)生。那么是什么破壞了PV神經(jīng)元的抑制性作用呢？

徐晗團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在社交恐懼發(fā)生時(shí)表達(dá)生長(zhǎng)抑素（somatostatin, SST）的抑制性神經(jīng)元活動(dòng)水平顯著升高，而表達(dá)舒血管腸肽的抑制性神經(jīng)元的活動(dòng)卻沒(méi)有變化。接下來(lái)，他們運(yùn)用一系列的藥理遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)前額葉皮層SST神經(jīng)元活動(dòng)的升高抑制了PV神經(jīng)元的活動(dòng)，從而使得興奮性神經(jīng)元的活性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致了社交恐懼行為的發(fā)生。

《神經(jīng)元》期刊審稿專家對(duì)這項(xiàng)研究給予了很高的評(píng)價(jià)：“這是一項(xiàng)非常有趣而且重要的研究工作”、“有趣的工作并且有令人興奮的新發(fā)現(xiàn)”。徐晗在接受采訪時(shí)說(shuō)：“我們研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)社交恐懼癥的神經(jīng)機(jī)制繼續(xù)開(kāi)展更加深入的系統(tǒng)性研究，為臨床上開(kāi)發(fā)更加精準(zhǔn)有效的治療方法提供理論支持?！?/p>

前額葉皮層SSTàPVàPyr去抑制性神經(jīng)微環(huán)路介導(dǎo)小鼠社交恐懼行為

這項(xiàng)研究工作得到了浙江大學(xué)段樹(shù)民院士、上海交通大學(xué)徐天樂(lè)教授和復(fù)旦大學(xué)何苗教授的大力幫助。受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目，以及浙江省自然科學(xué)基金委杰出青年項(xiàng)目等的資助。

徐晗教授實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)研究神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能，尤其是社會(huì)交互行為以及社交功能障礙的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。熱忱歡迎研究生、博士后、特聘研究員/副研究員加盟實(shí)驗(yàn)室，共同揭示大腦的奧秘。教師個(gè)人主頁(yè)：https://person.zju.edu.cn/hanxu

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.02.026

（文 柯溢能/攝影 盧紹慶）