4月8日，浙江大學(xué)對外發(fā)布，該校核醫(yī)學(xué)與分子影像研究所張宏教授團(tuán)隊，成功研制國內(nèi)首套具有自主知識產(chǎn)權(quán)的PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統(tǒng)。
目前研制成功的樣機(jī)，具有低成本、多模塊、快合成、自動化等特點，采用微流控芯片模塊化策略，在一臺儀器上可以合成不同的PET分子影像探針。這項分子影像探針合成研究成果，不僅極大拓展個體化、精準(zhǔn)醫(yī)療的PET臨床應(yīng)用，還可為相關(guān)新藥研發(fā)發(fā)揮重要支撐作用，對于我國搶占該領(lǐng)域的科學(xué)研究制高點具有重要戰(zhàn)略意義。
記者在現(xiàn)場看到了這個“小家伙”，外形為35厘米×25厘米×28厘米的黑盒子，并配備了一個外置顯示器，重7-8千克。
團(tuán)隊歷時12年，突破了高可靠有機(jī)反應(yīng)微流控芯片的制造工藝、多流路試劑注入和產(chǎn)物引出、零死體積微單元的接口，以及氣液流體控制系統(tǒng)、電子控制系統(tǒng)、反應(yīng)控制系統(tǒng)、軟件控制系統(tǒng)的集成等多個主要技術(shù)難題，形成9項重要專利，并且在放射量、制備時間、前體量、溶劑消耗量、功率消耗、設(shè)備成本等關(guān)鍵能耗指標(biāo)上，較現(xiàn)有設(shè)備降低62%至98%。
PET探針，一把鑰匙開一把鎖
正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Tomography，簡稱PET）是國際上最先進(jìn)的分子影像學(xué)檢查技術(shù)，能夠反映活體狀態(tài)下細(xì)胞或分子水平的變化，有助于理解這些特定分子的生物學(xué)行為和特征。通過特定標(biāo)記的藥物，可以動態(tài)顯示機(jī)體內(nèi)各種組織器官及細(xì)胞代謝的生化改變、基因表達(dá)、受體功能等生命關(guān)鍵信息，揭示疾病生物學(xué)過程，實現(xiàn)腫瘤、心血管及神經(jīng)精神等重大疾病的精準(zhǔn)診治。
分子影像探針是PET和核醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵，是一種特異性的顯像劑，其中發(fā)揮信號作用的是放射性核素。這些放射性核素就像“偵察兵”，能為醫(yī)生和科研人員找到病灶的位置。但是“偵察兵”本身不能在人的體內(nèi)巡邏，需要躲藏在像特洛伊木馬那樣的特定介質(zhì)中，通過與病灶上的特定受體等結(jié)合，一路釋放信號留下蛛絲馬跡，做好生物學(xué)特征標(biāo)記。
舉個例子來講，腫瘤細(xì)胞需要消耗大量的葡萄糖，就像一個“大胃王”不停地攝取食物，而正常的細(xì)胞吃飽后就會停止，由此科研人員可以通過儲藏在葡萄糖中的核素氟18（18F），分析病灶情況。
就好像要觀察腫瘤細(xì)胞，需要18F，PET的分子影像探針的特殊性在于“一把鑰匙開一把鎖”，要觀察特定的生化過程，需要特定的探針。目前，國際上已經(jīng)有這類分子影像探針100余種，隨著科研人員的不斷探索這個數(shù)量還會不斷增加。
然而，現(xiàn)有的分子影像探針合成方式卻嚴(yán)重滯后于臨床應(yīng)用和研究的速度，無法勝任新PET分子影像探針的研發(fā)，且長期依靠國外進(jìn)口。具體呈現(xiàn)出兩大弊端，一是功能單一。每種分子影像探針的制備方法各不相同，且具有極高要求的化學(xué)合成工藝，一臺合成儀基本只能生產(chǎn)一種探針。二是合成劑量大。表現(xiàn)在反應(yīng)設(shè)備體積龐大，試劑損耗多，一次合成劑量較大，存在浪費，效率不高。“制作分子影像探針的原料，很多都比同等重量的黃金還要貴?！睆埡暾f，合成中浪費隨處可見，不是在反應(yīng)管道剩余，就是每次的生產(chǎn)量大于用量。
PET分子影像要充分發(fā)揮作用，必須要有與個體化臨床應(yīng)用、個性化科研需求相適應(yīng)的PET分子影像探針合成儀。做小、做好，是臨床實踐對新一代PET分子影像探針合成系統(tǒng)研制的迫切要求。
克服瓶頸，凝煉科學(xué)問題
正所謂，工欲善其事必先利其器。課題組成員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)中心副主任田梅介紹，她在這項研究中首先是從臨床提出需求，凝煉科學(xué)問題，然后與科研團(tuán)隊開展交叉研究。
為什么要做小，這是因為每次使用的分子影像探針的用量極微，通常相當(dāng)于近納摩爾量級，也就是10的負(fù)9次方摩爾的物質(zhì)量。
“未來小型化的研制成功后，合成設(shè)備就可以成為移動平臺，或許裝上卡車就可以去為病人看診?！碧锩氛f，各種疾病，都會使人體出現(xiàn)破綻?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)了破綻，使命就是去解決。小劑量、多種類的PET分子影像探針是臨床和科研所急需的。
如何才能做好，就是要解決探針的制備難問題。
這主要表現(xiàn)在探針核心構(gòu)建為放射性元素且半衰期短，不可能作為商品購置儲存，所以在進(jìn)行PET顯像檢查時，必須在生產(chǎn)放射性核素現(xiàn)場盡快合成制備PET分子影像探針，并在限定的時間內(nèi)就地就近使用。
另一個原因就是如何標(biāo)記到其他介質(zhì)，這需要特殊的放射化學(xué)合成方法?？焖俪⒘亢铣芍苽鋵に嚒⒃O(shè)備及其自動化控制的要求極高，且整個過程要求合成、純化耗時盡量短。
具體講來，就是密閉微通道加熱加壓的同時實現(xiàn)高效傳熱傳質(zhì)及高效混合，以及微通道內(nèi)的快速干燥、換相。
由此，作為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)與分子影像研究所所長的張宏，帶領(lǐng)田梅、浙江大學(xué)化學(xué)系特聘副研究員潘建章、化學(xué)系微分析系統(tǒng)研究所所長方群教授、化學(xué)系副教授雷鳴、化學(xué)系副教授徐光明、化學(xué)工程與生物工程學(xué)院特聘研究員和慶鋼，圍繞國家衛(wèi)生與健康重大挑戰(zhàn)，瞄準(zhǔn)重大疾病精準(zhǔn)診治關(guān)鍵問題，組建交叉學(xué)科團(tuán)隊，提出了PET分子影像探針微流控模塊化集成合成系統(tǒng)這一設(shè)計思路。
微流控，讓化學(xué)合成在一根“頭發(fā)絲”里進(jìn)行
說到化學(xué)合成，大家首先想到是瓶瓶罐罐的實驗器皿，微流控技術(shù)則是把瓶瓶罐罐放到微流控芯片的微通道網(wǎng)絡(luò)中，讓不同流體在其中實現(xiàn)混合、反應(yīng)、純化等過程。張宏團(tuán)隊設(shè)計出一款特殊的微流控芯片，由石英制成，兩張名片大小，但是里面卻大有乾坤。
微流控合成，就是在具有微小尺度通道網(wǎng)絡(luò)的芯片結(jié)構(gòu)內(nèi)，通過對反應(yīng)物質(zhì)流體進(jìn)行控制，實現(xiàn)合成反應(yīng)的微量快速合成新技術(shù)?！靶∈菫榱私鉀Q快速反應(yīng)和微量探針的合成。”潘建章介紹，他們采用的微流控芯片結(jié)構(gòu)，使其在容納流體的有效結(jié)構(gòu)（包括通道、反應(yīng)室和其他功能部件）中至少在1個維度上為微米級。
“通常微通道寬度和深度為10~500微米，長度為10~100厘米，最小的通道內(nèi)徑比一根頭發(fā)絲還要細(xì)?！迸私ㄕ抡f。
微流控技術(shù)可以顯著增大流體環(huán)境的面積與體積的比例，強(qiáng)化傳質(zhì)和傳熱效應(yīng)，提高反應(yīng)選擇性、速度和操作安全性，實現(xiàn)高效的反應(yīng)合成。針對微流控系統(tǒng)內(nèi)難以實現(xiàn)主動的混合和快速的干燥、換相等難題，研究團(tuán)隊通過獨特的微流控芯片設(shè)計，將問題一一解決。
隨著研究的深入，課題組將微流控芯片迭代成為涵蓋微泵、微儲液器、連接微管、微混合器、微分離純化柱的以微流控芯片反應(yīng)器為主的合成系統(tǒng)。
經(jīng)過微流控芯片反應(yīng)器，以18F分子影像探針制備為例，前道富集率超過400%，后道純化物達(dá)90%，大大提高了生產(chǎn)效率。該模塊式合成系統(tǒng)能在線控制PET分子影像探針的化學(xué)純度和放射化學(xué)純度，易于在我國各醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)大規(guī)模推廣和應(yīng)用，有良好的產(chǎn)業(yè)化和市場需求。
模塊化，像換磁帶一樣便捷合成不同分子影像探針
張宏團(tuán)隊研制的微流控芯片反應(yīng)器，能夠合成不同的分子探針。根據(jù)不同探針的合成反應(yīng)需要，他們開發(fā)出具有不同的微流控芯片反應(yīng)器。與此同時，通過自動控制的通道切換，把不同的試劑通入反應(yīng)芯片。
因此，一旦芯片插入儀器，需要什么試劑，就像在飲料機(jī)上面選飲料，根據(jù)需求對接。這樣一來，針對不同的分子影像探針制造，通過更換微流控芯片即可實現(xiàn)。每一個芯片就像一盤磁帶，插上不同的磁帶能夠放出不同的歌曲，插上不同的芯片就能獲得不同的探針。
張宏團(tuán)隊還通過系統(tǒng)化集成研究，構(gòu)建了微流控合成儀主機(jī)控制系統(tǒng)，實現(xiàn)了全自動遠(yuǎn)程控制，只需要在電腦上選擇配置方案，便可一鍵合成所需分子影像探針。
這項重大科技成果主要完成單位有：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)PET中心、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科、浙江大學(xué)核醫(yī)學(xué)與分子影像研究所、浙江省醫(yī)學(xué)分子影像重點實驗室、浙江大學(xué)化學(xué)系微分析系統(tǒng)研究所、浙江大學(xué)化學(xué)系有機(jī)與藥物化學(xué)研究所。
相關(guān)科研工作受到國家科技支撐計劃和國家基金委科學(xué)儀器基礎(chǔ)研究專項支持。
（文 柯溢能 吳雅蘭/攝影 盧紹慶）
