抗腫瘤納米藥，如阿霉素脂質(zhì)體“里葆多”，其作用就好像一個直達腫瘤的“包裹”，將藥物比較特異性地運送病灶部位。但是，目前在臨床上廣泛使用的納米藥只是降低了藥物引起的毒副作用，并沒能夠顯著改善原藥的療效。這其中的原因之一是納米藥將藥物輸送到腫瘤，但并沒有輸送到每一個腫瘤細胞，這如同快遞將包裹送到了小區(qū)的傳達室、而未能送達用戶手上一樣。

如何讓藥物直接“快遞”到家（腫瘤細胞）呢？近日浙江大學化學工程與生物工程學院申有青教授團隊和加州大學洛杉磯分校顧臻教授團隊合作，提出了納米藥在腫瘤組織中主動滲透新機制，來解決這一問題，使納米藥在實體瘤滲透到每一個角落、將抗腫瘤藥物輸送到每一個腫瘤細胞，并用多種動物模型驗證了這種方法能夠顯著提高抗腫瘤療效。

      這項研究刊登在國際知名期刊《自然·納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上，論文第一作者為周泉、邵世群。

繞開“密林”為納米藥“改路”

治療癌癥的納米藥是將小分子抗腫瘤藥負載到納米尺寸的載體中得到的。納米藥的直徑在10-100納米，是小分子藥的幾十倍，可以說的上是名副其實的“大象級藥”。相較于小分子藥, 納米藥的優(yōu)勢在于注射到血液后可以躲過腎臟過濾，因而在血液中滯留較長時間而能更多地蓄積在腫瘤中。但它過于龐大的體積使其自身運動（擴散）能力很弱。與此同時，腫瘤內(nèi)部缺少毛細血管網(wǎng)，有非常致密的細胞外基質(zhì)和非常高的細胞密度，因此如此大體積的納米藥在細胞間穿行。因此，納米藥在腫瘤組織內(nèi)的擴散，猶如一個大象在枝蔓橫生的原始密林中一樣難以前行?！鄙暧星嗾f。這就導(dǎo)致了納米藥即便能夠積蓄在瘤內(nèi)，也無法將攜帶的藥物直接遞送到每一個細胞內(nèi)。

國內(nèi)外學者針對這一問題做出了不少努力，包括降低腫瘤組織密度、減小納米藥尺寸等方法，來降低納米藥在瘤內(nèi)的滲透阻力，但是這些工作并沒有解決納米藥尺寸大、自身運動擴散能力弱、導(dǎo)致依靠自身擴散進行的瘤內(nèi)被動滲透能力差的問題。

有沒有可能發(fā)揮腫瘤細胞的“主動性”、讓其“主動”地遞送納米藥呢？這樣既利用了瘤內(nèi)高端細胞密度，又讓納米藥直接在腫瘤細胞內(nèi)穿行、繞開腫瘤細胞外基質(zhì)這些“致密蔓藤”障礙。為此，申有青等設(shè)計了腫瘤細胞主動遞送藥物的方法：讓腫瘤細胞一邊吞噬納米藥，然后在另一邊將一部分吐出來，這樣循環(huán)往復(fù)，就將納米藥從腫瘤毛細血管處傳遞出去，到達每個腫瘤細胞。

這個過程的關(guān)鍵是細胞能夠快速吞噬足夠量的納米藥物，“細胞只有吃的夠飽才會外排一些”。為此， 申有青等利用正負電荷相吸原理。“腫瘤細胞表面帶負電荷，因此帶正電荷的納米藥很容易地被吸附到細胞表面而被內(nèi)吞”，申有青介紹。本工作的關(guān)鍵設(shè)計之一是納米藥在血液中是電中性的，只有在腫瘤血管或腫瘤細胞附進才帶上正電荷，來觸發(fā)快速細胞內(nèi)吞和主動腫瘤滲透。觸發(fā)電中性向正電性轉(zhuǎn)化的開關(guān)則是腫瘤血管的內(nèi)皮細胞上及血管附近腫瘤細胞過表達的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。科研人員利用GGT響應(yīng)性的基團來遮蔽正電荷；在腫瘤內(nèi)GGT酶將修飾物去掉，使其呈現(xiàn)正電性。

細胞內(nèi)吞納米藥后，如何讓其“慷慨地”吐出一些呢？申有青說這個所謂的外排環(huán)節(jié)，是細胞本身自帶的功能。高爾基體是細胞中的重要分揀細胞器，就像是一個快遞轉(zhuǎn)運站，傳遞到高爾基體的物質(zhì)會被打包外送出去。因此，本文的關(guān)鍵設(shè)計之二是通過控制納米藥結(jié)構(gòu)使納米藥被吃進去后的去向是高爾基體，而不是其他細胞器。

積極的“主動滲透”帶來高的療效

在此次研究中，研究者還用多種動物模型考察了該新結(jié)構(gòu)的納米藥，結(jié)果表明尾靜脈注射的納米藥可以治愈體積為100立方毫米的小腫瘤，還能讓500立方毫米的大腫瘤迅速萎縮變小。停藥半個月后，未見反彈。并對具有癌癥之王的“胰腺癌”，也有顯著抑制腫瘤生長、延長了存活期的能力。

哈佛醫(yī)學院的Hae Lin Jang 和Shiladitya Sengupta教授對該工作高度評價，認為該納米藥利用了細胞的轉(zhuǎn)胞運機制獲得了瘤內(nèi)深度滲透，獲得了高的療效。

申有青表示，這種化被動滲透為主動的策略，使納米藥避開了腫瘤組織致密微環(huán)境構(gòu)成的天然生物屏障，克服了納米藥大尺寸導(dǎo)致擴散能力低的天然缺陷，有望解決納米藥在腫瘤組織內(nèi)滲透難的問題，為下一階段納米藥物的設(shè)計開辟了新思路。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-019-0485-z

（柯溢能）