跨越胚胎和成年兩個(gè)時(shí)期、涵蓋八大系統(tǒng)、建立70多萬個(gè)單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫、鑒定人體100余種細(xì)胞大類和800余種細(xì)胞亞類……近日，世界首個(gè)人類細(xì)胞圖譜在浙大繪制成功了。北京時(shí)間3月26日，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》在線刊登了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國(guó)驥教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)最新研究成果。

細(xì)胞是生命的基本單位。在過去的數(shù)百年時(shí)間里，科學(xué)家主要利用顯微鏡和流式分析等技術(shù)，依靠若干表型特征對(duì)自然界里不同物種的細(xì)胞進(jìn)行分類和鑒定。這些表型特征的選取往往引入了較多的人為主觀性。而單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)對(duì)這一傳統(tǒng)的細(xì)胞認(rèn)知體系帶來了革命性的變化。

此前，郭國(guó)驥團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了Microwell-seq高通量單細(xì)胞分析平臺(tái)，并于2018年在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表了世界首個(gè)小鼠細(xì)胞圖譜。此后，郭國(guó)驥團(tuán)隊(duì)一直在這個(gè)領(lǐng)域精耕細(xì)作，并與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院幾家附屬醫(yī)院的張丹團(tuán)隊(duì)、王偉林團(tuán)隊(duì)、陳江華團(tuán)隊(duì)、梁廷波團(tuán)隊(duì)和黃河團(tuán)隊(duì)等保持緊密合作，時(shí)隔兩年，再出重量級(jí)成果。

一張單細(xì)胞水平的人類細(xì)胞圖譜

團(tuán)隊(duì)對(duì)60種人體組織樣品和7種細(xì)胞培養(yǎng)樣品進(jìn)行了Microwell-seq高通量單細(xì)胞測(cè)序分析，系統(tǒng)性地繪制了跨越胚胎和成年兩個(gè)時(shí)期、涵蓋八大系統(tǒng)的人類細(xì)胞圖譜。

郭國(guó)驥介紹說，Microwell-seq具有成本低廉、雙細(xì)胞污染率低和細(xì)胞普適性廣等優(yōu)勢(shì)，由此團(tuán)隊(duì)建立了70多萬個(gè)單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫，鑒定了人體100余種細(xì)胞大類和800余種細(xì)胞亞類。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了scHCL單細(xì)胞比對(duì)系統(tǒng)用于人體細(xì)胞類型的識(shí)別，并搭建了人類細(xì)胞藍(lán)圖網(wǎng)站。

“這項(xiàng)工作概括地說就是人體細(xì)胞數(shù)字化。我們能用數(shù)字矩陣描述每一個(gè)細(xì)胞的特征，并對(duì)它們進(jìn)行系統(tǒng)性的分類。我們定義了許多之前未知的細(xì)胞種類，還發(fā)現(xiàn)了一些特殊的表達(dá)模式。”

通過這張圖譜，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，多種成人的上皮、內(nèi)皮和基質(zhì)細(xì)胞在組織中似乎扮演著免疫細(xì)胞的角色?！摆吇蜃雨栃陨掀ぜ?xì)胞、抗原呈遞陽性內(nèi)皮細(xì)胞和白介素陽性成纖維細(xì)胞廣泛地分布在成體的各種組織器官之中，并在分類上獨(dú)立于傳統(tǒng)的上皮、內(nèi)皮、基質(zhì)和免疫細(xì)胞。這些非專職的免疫細(xì)胞也在兼職干著免疫的活。我們認(rèn)為成年人非免疫細(xì)胞的廣泛免疫激活是人體區(qū)域免疫的一種重要調(diào)節(jié)機(jī)制?！?/span>

此外，通過跨時(shí)期、跨組織和跨物種的細(xì)胞圖譜分析，團(tuán)隊(duì)揭示了一個(gè)普適性的哺乳動(dòng)物細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制：干細(xì)胞和祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)混雜且隨機(jī)，而分化和成熟細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)就變得分明且穩(wěn)定，也就是說，細(xì)胞分化經(jīng)歷了一個(gè)從混亂到有序的發(fā)展過程。

該研究首次從單細(xì)胞水平上全面分析了胚胎和成年時(shí)期的人體細(xì)胞種類，研究數(shù)據(jù)將成為探索細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制的資源寶庫，研究方法將對(duì)人體正常與疾病細(xì)胞狀態(tài)的鑒定帶來深遠(yuǎn)影響。在未來，臨床醫(yī)生就可能通過參照正常的細(xì)胞狀態(tài)來鑒別異常的細(xì)胞狀態(tài)和起源。

郭國(guó)驥說：“我們的工作在測(cè)序深度上存在一定局限性，但是在跨組織和跨物種的數(shù)據(jù)可比性上有較大優(yōu)勢(shì)。完美版的人類細(xì)胞圖譜還應(yīng)該整合空間信息、多組學(xué)數(shù)據(jù)和人群分析，這需要全世界科學(xué)家的共同努力?！?/span>

論文的第一作者包括浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院韓曉平副教授（并列通訊）、17級(jí)碩士生周子茗、19級(jí)博士生費(fèi)麗江、17級(jí)直博生孫慧宇、18級(jí)博士生汪仁英、16級(jí)直博生陳瑤、博士后陳海德和王晶晶。論文最后通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭國(guó)驥教授。項(xiàng)目獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)的支持。

（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶）