在人類與腫瘤的較量中，科研人員總試圖從正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的代謝差異中，找尋腫瘤細(xì)胞快速增殖的秘密，進(jìn)而通過(guò)靶向治療遏制腫瘤生長(zhǎng)。
正常細(xì)胞脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝通路的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，獲得了1985年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在正常的細(xì)胞中，脂質(zhì)合成的“工廠”采取高效的“按需生產(chǎn)”原則：即只有細(xì)胞感受到脂質(zhì)濃度不足時(shí)，工廠才“開(kāi)工”；一旦脂質(zhì)濃度恢復(fù)正常，工廠便“停產(chǎn)”。然而，在腫瘤細(xì)胞中，脂質(zhì)合成的“工廠”始終加班加點(diǎn)的“生產(chǎn)”：即使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)濃度是正常的，脂質(zhì)代謝仍處于高度活躍，并促進(jìn)腫瘤的快速增殖。因此，研究腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞脂質(zhì)代謝的分子機(jī)制，成為腫瘤研究領(lǐng)域當(dāng)前的核心問(wèn)題之一。
北京時(shí)間4月8日，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、青島大學(xué)、臺(tái)灣地區(qū)中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)以及美國(guó)MD安德森癌癥中心合作，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究院/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呂志民教授團(tuán)隊(duì)、梁廷波教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臺(tái)灣地區(qū)中國(guó)醫(yī)藥大學(xué)洪明奇團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)雜志《自然》（Nature）上在線發(fā)表研究論文，揭示了腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)感應(yīng)異常及脂質(zhì)合成持續(xù)激活的重要機(jī)制。該文章第一作者和共同通訊作者單位為浙大一院。
腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成像狂奔的野馬
生物體內(nèi)所發(fā)生的用于維持生命的一系列有序的生化反應(yīng)統(tǒng)稱為代謝，包括糖類代謝、蛋白質(zhì)代謝和脂質(zhì)代謝等。在生命體中，脂質(zhì)的合成與蛋白質(zhì)、核糖核酸（DNA, RNA）的合成同樣重要。脂質(zhì)是細(xì)胞膜的組成部分，是能量的來(lái)源，也是信號(hào)傳導(dǎo)的“信使”。
在正常的細(xì)胞中，脂質(zhì)合成受到負(fù)反饋調(diào)節(jié)。當(dāng)正常細(xì)胞的脂質(zhì)到了一定水平，脂質(zhì)就會(huì)結(jié)合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白INSIG1/2，聯(lián)手鎖住控制脂質(zhì)合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP及其護(hù)送蛋白SCAP。這樣一來(lái)，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBP就被錨定在了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核傳達(dá)生產(chǎn)脂質(zhì)的指令，脂質(zhì)合成也就被抑制了。
相反，當(dāng)細(xì)胞中脂質(zhì)含量較低時(shí)，INSIG1/2鎖住的SREBP被釋放，使其從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，經(jīng)過(guò)剪切后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中激活脂質(zhì)合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，讓脂質(zhì)合成工廠“恢復(fù)生產(chǎn)”。因此，INSIG1/2是脂質(zhì)合成的重要開(kāi)關(guān)，其意義在于可以避免浪費(fèi)過(guò)多資源，起到自我保護(hù)、自動(dòng)調(diào)控的作用。
然而這套機(jī)制在腫瘤細(xì)胞中失靈了。脂質(zhì)合成就像脫韁的野馬，源源不斷地為腫瘤細(xì)胞的快速增殖提供物質(zhì)和能量。
是誰(shuí)掌控了韁繩，導(dǎo)致這輛“馬車(chē)”恣意狂奔？呂志民團(tuán)隊(duì)對(duì)這一科學(xué)問(wèn)題展開(kāi)了深入的研究。
圖一：PCK1通過(guò)激活SREBP信號(hào)通路及脂質(zhì)合成促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展
下崗再就業(yè)，一個(gè)蛋白的功能轉(zhuǎn)換
那么，腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成代謝中的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是如何被去除的呢？
呂志民團(tuán)隊(duì)把目光放在了糖異生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶1（PCK1）上。糖異生和糖酵解是兩個(gè)相互抑制的反應(yīng)，前者合成葡萄糖，后者把葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量。
腫瘤細(xì)胞需要抑制糖異生并激活糖酵解以產(chǎn)生充足能量。浙大研究人員發(fā)現(xiàn)，狡猾的腫瘤細(xì)胞把原本在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮正常糖異生代謝酶功能的PCK1“趕走”，使其被迫“下崗”。然而，PCK1并沒(méi)有“賦閑在家”，而是謀得了一份新工作。
在酪氨酸激酶受體（RTK）或KRAS癌基因激活的腫瘤細(xì)胞中，AKT磷酸化PCK1的90位絲氨酸，從而導(dǎo)致PCK1發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位，并失去了原本的糖異生代謝酶功能。取而代之的是，PCK1獲得了蛋白激酶功能。也就是說(shuō)，腫瘤細(xì)胞看中了PCK1，將它招致麾下，促使它完成角色轉(zhuǎn)換，幫自己工作。
PCK1搖身一變，以GTP作為磷酸基供體磷酸化INSIG1/2使其與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的結(jié)合出現(xiàn)障礙，進(jìn)而促進(jìn)SREBP信號(hào)通路的激活及腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)合成。
團(tuán)隊(duì)研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中揭示了PCK1-INSIG1/2-SREBP信號(hào)通路促進(jìn)了肝癌的發(fā)生發(fā)展，浙大一院黨委書(shū)記梁廷波教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)肝癌臨床樣本分析進(jìn)一步證實(shí)了該通路在肝癌發(fā)展中的作用，且與肝癌患者預(yù)后和生存期密切相關(guān)。團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步在肺癌、膠質(zhì)瘤和黑色素瘤臨床樣本中做了研究，得到了同樣的結(jié)果。
為腫瘤治療找到新的靶標(biāo)
腫瘤的大量基因突變及特有的微環(huán)境，往往導(dǎo)致代謝酶原有的功能改變并賦予其新的非經(jīng)典功能。繼發(fā)現(xiàn)糖代謝酶PKM2、PGK1和KHK-A的非代謝酶活性在腫瘤發(fā)生中的重要作用之后，該研究是呂志民團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的第四個(gè)具有蛋白激酶活性的代謝酶。
該研究不僅闡明了腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)感應(yīng)異常及脂質(zhì)合成持續(xù)激活的重要機(jī)制，首次發(fā)現(xiàn)了糖異生代謝酶PCK1具有蛋白激酶活性，而且揭示了PCK1以GTP作為磷酸基供體對(duì)蛋白底物進(jìn)行磷酸化，這有別于普遍的以ATP作為磷酸基供體的蛋白激酶。同時(shí)研究也論述了PCK1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位是腫瘤細(xì)胞協(xié)同調(diào)節(jié)糖異生降低和脂質(zhì)合成激活的重要分子機(jī)制。
呂志民表示，這項(xiàng)研究不僅為癌癥的個(gè)體化治療提供了新的代謝標(biāo)記物和分子靶點(diǎn)，而且對(duì)靶向腫瘤脂代謝的藥物研發(fā)具有重大的指導(dǎo)意義。“這項(xiàng)研究讓人類對(duì)腫瘤代謝的認(rèn)知又邁出了一步，我們不僅要觀其表，更要明其因，為制造高效低毒的腫瘤藥物尋找新出路?！?/span>
圖2：PCK1介導(dǎo)的Insig1/2磷酸化促進(jìn)脂質(zhì)合成和腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制
（注：HC：羥基膽固醇；OAA：草酰乙酸；PEP：磷酸烯醇式丙酮酸；bHLH：SREBP的堿性螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域；Reg：SREBP的調(diào)節(jié)亞基；ER：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；Golgi：高爾基體。）
（文 柯溢能 吳雅蘭）
