如果要將正在教室里上課的100名學(xué)生分成兩個小班，你會怎樣分配？是隨機分配，還是按照一定的類別，比如男生、女生來歸類？顯然隨機分配更簡單，歸類分配操作難度更大。
其實，類似這樣的一幕每時每刻都在我們的生命體中上演，這就是細胞分裂，即活細胞增殖并且由一個細胞分裂為兩個細胞的過程。細胞分裂通常包括細胞核分裂和細胞質(zhì)分裂兩部分，其中在核分裂的過程中母細胞就把遺傳物質(zhì)傳遞給了子細胞，維持了生命遺傳信息的延續(xù)。
那細胞分裂時胞內(nèi)物質(zhì)是無規(guī)律地隨機分配給兩個子代細胞還是按一定法則非隨機分配的呢？過去的傳統(tǒng)觀念認為，母細胞在細胞分裂時細胞成分是均等分布到一對子細胞中的。但是，約半世紀前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細胞分裂時染色體存在非隨機分配的可能性，不過背后的相關(guān)機制和可能的驅(qū)動因素一直沒有得到充分的研究和闡釋。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授團隊在實驗中觀察到了有絲分裂中染色體的非隨機分配現(xiàn)象，即一個子細胞里的染色體DNA完好無損，而另一個子細胞里的染色體DNA卻傷痕累累，伴有明顯的DNA損傷修復(fù)反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)ATR/CHK1信號通路在對損傷染色體的非隨機分配過程中起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，看似“生命體非常聰明地通過這種方式來‘保種’”。
北京時間4月30日凌晨，國際著名的Cell子刊《分子細胞》（Molecular cell）在線刊登了這項工作。醫(yī)學(xué)院2015級博士研究生邢美春和2016級博士研究生張鳳嬌為論文的共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學(xué)Ian D. Hickson教授為論文的共同通訊作者。
一場細胞有絲分裂中的染色體木偶戲
智慧“隔離”，阻止受損DNA對集體的破壞
在約半世紀前的一項研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細胞非隨機分配時，母細胞會分裂成兩個不同的子細胞，一個是“新”細胞，一個是“舊”細胞。
2013年，應(yīng)頌敏回國在浙江大學(xué)任教，在一次帶領(lǐng)本科學(xué)生做創(chuàng)新實驗時，意外觀察到了一對外表長得很像但內(nèi)在并不相同的“雙胞胎”細胞，也就是非常少見的細胞分裂的不對稱分配現(xiàn)象。
通過免疫熒光染色的方法，他們發(fā)現(xiàn)，這對以往被稱為“新”細胞和“舊”細胞的雙胞胎藏著一個大奧秘?！芭f”細胞繼承的母細胞的染色體DNA都是完好的，而“新”細胞中的染色體DNA卻有很多是受損的，“表面上看是新舊的區(qū)分，實質(zhì)上是損傷與非損傷染色體的分配?！睉?yīng)頌敏說。
原來，細胞增殖、分裂的過程中，充滿著各種挑戰(zhàn)，有可能出現(xiàn)染色體DNA損傷的情況，這時候生命體會盡快地開展自我修復(fù)，但有的時候，受損的染色體DNA并不能在細胞分裂之前被完全修復(fù)。在這樣的情況下，如果細胞分裂還是隨機分配，就會把受損的染色體DNA同時遺傳給兩個子細胞，然后2傳4，4傳8，最終造成不可估量的后果。
這個時候，“隔離”也是一種愛。母細胞非常聰明地在分裂過程中進行了調(diào)配，無損傷的染色體都去了其中一個子代細胞，并使其保留了增殖能力，而損傷的染色體都被“隔離”到了另一個同胞子代細胞中，并傾向于發(fā)生細胞周期阻滯或細胞死亡。
“正是因為這樣的隔離，好的子代細胞可以進一步發(fā)育和增殖，不好的子代就被淘汰掉了?！睉?yīng)頌敏說，隔離受損細胞這一調(diào)配作用可能在干細胞發(fā)育時也起到保證生命種子長期存活的關(guān)鍵作用，“這涉及到非?；A(chǔ)的生命學(xué)現(xiàn)象，關(guān)系到細胞在進化過程中如何將完好的遺傳信息保留到一個子代細胞中?！?/span>
依賴于ATR/CHK1信號通路的損傷染色體非隨機分配最終導(dǎo)致了子代細胞的不同命運
黑貓還是白貓？復(fù)制壓力讓細胞出錯
我們知道，人體內(nèi)有23對染色體，每一對染色體的分配概率都是二分之一。如果沒有一種高效的調(diào)控機制，所有的23對染色體均發(fā)生非隨機分配的概率就是2的23次方分之一，這個機率是非常小的。這也是不對稱分配現(xiàn)象難以被我們觀察到、研究透的原因之一。
課題組成員說，在100個細胞中，大約有個位數(shù)的細胞處于分裂進行式，而正在分裂的大部分又是隨機分配的，這樣估算下來，大概要觀察成千上萬個細胞才能看到一個處于非隨機分配中的細胞?！斑@是非常大的工作量。同學(xué)們在暗房里用共聚焦顯微鏡觀察，常常一呆就是一整天?！?/span>
而要發(fā)生非隨機分配還有一個前提條件，就是染色體出現(xiàn)損傷而且在細胞分裂之前沒有被修復(fù)。那么染色體損傷一般在什么情況下會出現(xiàn)呢？課題組成員說，在DNA復(fù)制過程中，會出現(xiàn)各種情況，就像俄羅斯方塊那樣不是所有地方都是嚴絲合縫的，可能這里出現(xiàn)一個錯位，那里又有一格是空著的。還有，DNA末端的端粒部分特別不容易復(fù)制，一旦復(fù)制不好就會出現(xiàn)損傷。這種復(fù)制障礙被稱為復(fù)制壓力。一些細小的損傷在非隨機分配后聚沙成塔，導(dǎo)致受累細胞DNA傷痕遍布，“就像兩只雙胞胎的貓，一只是白貓，一只是黑貓，具有很明顯的差異?！?/span>
內(nèi)部因素如腫瘤原癌基因的激活、外部因素如影響DNA復(fù)制的化學(xué)藥物等也都會造成DNA損傷。當這些損傷沒有被完美修復(fù)的時候就可能會觸發(fā)不對稱分配。
在正常細胞中，非隨機分配相當于是筑起了生命繁衍的一道最后防線，保證把完好的染色體信息一代代傳遞下去。而在腫瘤細胞中，非隨機分配則可能起到了利好腫瘤生長的作用。如果能夠掌握非隨機分配的發(fā)生機制，就能讓我們更深刻地理解腫瘤快速增殖和耐藥的原因，為腫瘤精準治療提供潛在的靶向方案。
應(yīng)頌敏教授與課題組成員
開辟新領(lǐng)域，對生命奧秘的再認識
那么這種非隨機分配是如何產(chǎn)生的呢？研究人員認為，從原理上看，首先是細胞要識別出染色體復(fù)制有無問題，如果發(fā)現(xiàn)有問題，再下達非隨機分配的信號并開展分離，最后將有損傷的染色體盡可能地完全隔離開。但這“三步曲”究竟是怎樣發(fā)生的，課題組還沒有解開最終的謎團。
不過，課題組有另外一個重要的發(fā)現(xiàn)。他們在實驗中對多條信號通路進行了篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控ATR/CHK1這條通路，可以在一定程度上控制非隨機分配的發(fā)生。
“ATR/CHK1通路肯定在這三步曲中起了作用，但是究竟如何起作用還不清楚?！闭n題組成員說，此前ATR/CHK1已經(jīng)在臨床上作為腫瘤靶向治療的靶點，多個化合物均在臨床試驗。因此相關(guān)研究為明晰腫瘤發(fā)生機制和精準靶向治療提供了新的理論依據(jù)。
應(yīng)頌敏認為，這項研究成果最重要的是給大家提供了一種新的研究視角?！白匀唤绲纳w是非常智慧的。細胞一旦出現(xiàn)損傷，都會先進行修復(fù)，實在修復(fù)不好，還會有最后一道防線，就是通過非隨機分離來隔離受損部分，以保證整個群體的利益最大化?！边@也正是課題組七年以來一直孜孜探索的原因。
正如文章的匿名評審專家所說，這項工作開辟了一個新的領(lǐng)域，之后各個相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家可以從不同視角來跟進驗證并進一步開展深入研究。
（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 部分圖片由課題組提供）
