在我國(guó)，有很大比例的人群受到肝臟疾病的困擾。肝臟纖維化長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)導(dǎo)致肝硬化，是一種世界范圍內(nèi)較為常見的致死病因。目前，除肝臟移植外，針對(duì)肝纖維化及肝硬化晚期患者尚缺乏有效治療措施。

近日，國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《血液學(xué)》在線發(fā)表了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王福俤教授、閔軍霞教授和鄭樹森院士團(tuán)隊(duì)合作研究新成果。該成果首次成功制備轉(zhuǎn)鐵蛋白組織特異性敲除小鼠模型，闡明了肝臟轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏通過鐵死亡促發(fā)肝纖維化的分子機(jī)制；首次明確SLC39A14是肝臟鐵離子過載的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，破解了困擾科學(xué)界半個(gè)多世紀(jì)的難題。

同時(shí)，該成果闡明了補(bǔ)充轉(zhuǎn)鐵蛋白以及抑制鐵死亡或SLC39A14能夠有效預(yù)防及緩解鐵過載型肝纖維化發(fā)生發(fā)展，為肝纖維化及肝硬化的疾病診治提供了重要的治療新靶點(diǎn)和新策略。

《blood》期刊發(fā)表論文首頁(yè)

長(zhǎng)期以來，人們?cè)缇陀^察到肝臟組織中鐵過載與肝功能障礙密切相關(guān)，但鐵過載是否直接引發(fā)肝臟損傷及其發(fā)生機(jī)制一直不明確。早在2017年，王福俤和閔軍霞教授團(tuán)隊(duì)就在全球范圍內(nèi)首次利用多種鐵過載性基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)并闡明鐵死亡是鐵過載誘發(fā)肝臟損傷中的重要致病機(jī)制。

轉(zhuǎn)鐵蛋白是血液循環(huán)中的含鐵蛋白之一，主要由肝臟分泌，通過結(jié)合并將血液循環(huán)中的鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體的各組織器官中利用。血液循環(huán)中的鐵離子大部分與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，還有少量不與轉(zhuǎn)鐵蛋白相結(jié)合，以非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（Non-Transferrin Bound Iron, NTBI）的形式存在，如果NTBI增多就會(huì)誘導(dǎo)氧化自由基產(chǎn)生并導(dǎo)致細(xì)胞毒性。

那么，在肝臟缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白時(shí)，為什么NTBI還能進(jìn)入肝臟并在肝臟蓄積導(dǎo)致細(xì)胞毒性？除了轉(zhuǎn)鐵蛋白，到底是什么物質(zhì)承擔(dān)了這一個(gè)“搬運(yùn)工“的角色呢？這一直是困擾了科學(xué)界半個(gè)世紀(jì)的問題。

本次研究，團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次成功制備了肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)鐵蛋白和Slc39a14的雙基因敲除小鼠模型，并驚喜地發(fā)現(xiàn)，抑制Slc39a14的表達(dá)能明顯改善肝臟非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的蓄積，并顯著減輕脂質(zhì)過氧化及鐵死亡引發(fā)的肝損傷，從而成功逆轉(zhuǎn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白敲除小鼠的鐵死亡及其誘發(fā)的肝纖維化。

論文模式圖

這些結(jié)果不僅進(jìn)一步明確了非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵蓄積是誘發(fā)肝臟鐵死亡的分子機(jī)制，同時(shí)提示Slc39a14有望成為治療低轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵死亡相關(guān)肝臟疾病的重要靶點(diǎn)。

論文第一作者及通訊作者

王福俤教授于2009年回國(guó)，多年專注于鐵、鋅、錳等微量元素研究的他被戲稱為“鐵人”，他說：“微量元素雖‘微’，但對(duì)人類的影響卻十分重大，可以說是有著‘一兩撥千斤’的效果。鐵過載和缺鐵性貧血等都是威脅我們國(guó)人健康的隱形殺手，以往多被忽視，研究明確它們的發(fā)病規(guī)律，研發(fā)經(jīng)濟(jì)高效、適合我國(guó)國(guó)情的防治措施是我們團(tuán)隊(duì)的重要使命之一?！?

論文鏈接：

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2019002907/454783/Hepatic-Transferrin-Plays-a-Role-in-Systemic-Iron

（文 楊金/ 圖片由團(tuán)隊(duì)提供）