眾所周知，吸煙有害健康。吸煙時短短幾分鐘在肺部產生的某類損傷物質，可能被肺部一種特殊的記憶性T細胞牢牢記住，并長達幾十年，長期吸煙最終可能導致“慢性阻塞性肺疾病”，即一種俗稱“慢阻肺”或者“老慢支”的疾病的發(fā)生。

當前，肺部健康更加引起廣大民眾的關注，尤其是有長期吸煙史的人，在呼吸科門診常有人這樣問醫(yī)生：“醫(yī)生，我沒啥不舒服，就是吸煙幾十年了，怕肺部有問題，想來拍個片看看?！?/p>

確實，長期吸煙是導致慢阻肺發(fā)生的首要危險因素。慢阻肺是全球性的公共衛(wèi)生問題，2018年由王辰院士牽頭、浙大二院呼吸團隊作為共同第一作者單位參與的慢阻肺流行病學調查結果在《柳葉刀》上發(fā)表，顯示我國慢阻肺患者已經(jīng)超約1億人，約占全世界慢阻肺患者人數(shù)的25%。研究還顯示，我國20歲及以上成人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲以上則達13.7％，60歲以上人群患病率已超過27％。

近年來，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科沈華浩教授與陳志華教授團隊通過基礎及臨床實驗發(fā)現(xiàn)并證明慢阻肺的發(fā)病新機制，即吸煙誘導產生自身彈性蛋白多肽，然后被特異性的T細胞識別，通過自免疫機制導致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。

近日，呼吸領域國際著名期刊European Respiratory Journal在線刊登了這項工作。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院2013級博士研究生周杰森和2016級博士研究生李周楊為論文的共同第一作者，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科沈華浩教授、陳志華教授和美國康奈爾大學醫(yī)學院Augustine M.K. Choi教授為論文的共同通訊作者。清華大學醫(yī)學院、上海市肺科醫(yī)院、華中科技大學附屬同濟醫(yī)院、麥克馬斯特大學、浙江大學醫(yī)學院免疫所、杭州師范大學附屬醫(yī)院共同參與了這項研究工作。

找到吸煙導致慢阻肺的元兇

“吸煙怎么導致慢阻肺？為什么有的人戒煙后也繼續(xù)患慢阻肺？”

陳志華一直致力于慢阻肺的發(fā)病機制及病理生理研究，而這兩個關鍵問題長期困惑著他，他認為這些重大問題的背后一定隱藏著某一科學機制。近十年來，沈華浩、陳志華的研究團隊一直致力于尋找該問題的答案?；谇捌诘难芯拷Y果，陳志華認為自身免疫過程可能參與慢阻肺的發(fā)生發(fā)展，而“自身免疫機制”或許就是上述問題的關鍵。

首先，他們通過給小鼠被動吸煙2周聯(lián)合氣道滴注彈性蛋白（短期3天，長期1月）的方式，就可以模擬慢阻肺患者急性炎癥期及慢性肺氣腫相似的癥狀及病理特征。在2周煙霧期間中和彈性蛋白多肽則有效阻斷了后續(xù)氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展。就這樣，第一次通過動物實驗證實了彈性蛋白在慢阻肺的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵性的作用，也就是說彈性蛋白可能就是吸煙導致慢阻肺的元兇。

更有意思的是，小鼠煙霧暴露2周后，哪怕放置回正?？諝庵虚L達6個月（小鼠正常壽命2年左右，6個月相當于人類二十年左右）后，再次氣道滴注彈性蛋白還是會引發(fā)慢阻肺相關的氣道炎癥。這就告訴我們，短時間吸煙導致的免疫記憶能長期存在，單純戒煙而不采取其他干預可能導致慢阻肺的繼續(xù)加重。

“因為慢阻肺的發(fā)病機制一直不清楚。長期以來，臨床上治療慢阻肺的主要藥物是支氣管擴張劑聯(lián)合吸入激素，但是這些藥物只能緩解患者的癥狀，而不能從發(fā)病機制上根治慢阻肺?！遍L期致力于慢阻肺等慢性氣道疾病臨床診治與基礎研究的沈華浩說，“擒賊先擒王，抓住元兇，才有可能從根本上解決問題?！?/p>

深入挖掘，發(fā)現(xiàn)彈性蛋白導致慢阻肺的兩大幫兇

但是，彈性蛋白并不是天生的壞蛋，它是我們肺部結構重要的組成成員之一，負責保持肺部的彈性。肺部如果沒有彈性就會存在嚴重的呼吸困難。那么，這么一個"好同志"是如何被策反？如何加入吸煙這一"黑幫"，并成為頭號壞蛋的呢？

該研究團隊發(fā)現(xiàn)致病的不是彈性蛋白本身，而是由其分解而產生的具有免疫活性的可致病的多肽。那么是誰將“好同志彈性蛋白”變成了“壞蛋彈性蛋白多肽”呢？研究團隊通過研究發(fā)現(xiàn)了一號幫兇---基質金屬蛋白酶-12（MMP-12）。MMP-12是一種蛋白水解酶，吸煙能迅速激活MMP-12，從而將完好的彈性蛋白降解成特定的多肽，當可以作為抗原的多肽達到一定的數(shù)量，就可以激活下一步的免疫反應。

那么當彈性蛋白多肽被降解激活后，又是誰幫他招兵買馬，進一步部署下一步的破壞活動呢？陳志華指出，“吸煙及彈性蛋白共同誘導的T細胞反應類型是以Th17為主的”。研究結果證明，在彈性蛋白多肽被釋放后，正是IL-17A這一幫兇幫著招募了巨噬細胞、中性粒細胞等參與了整個后續(xù)的氣道炎癥風暴的過程，從而對肺部造成持續(xù)性的損害，導致氣道黏液的大量產生，最終導致慢阻肺的發(fā)生發(fā)展。

基于自免疫機制的新型慢阻肺模型

該研究的另一重大意義是為慢阻肺的基礎研究提供了一個全新的動物模型。在此之前，慢阻肺小鼠模型構建方法較多，方法較復雜，難以完全統(tǒng)一，且不同的實驗室得出的結論往往存在一定差異，而其中最為公認的方法是把小鼠關在特定大小的籠子里，被動吸煙，一周5天，每天2-4小時不等。該造模方法不僅費時費力，且造出來的小鼠氣道炎癥輕微，并不能完全模擬臨床慢阻肺患者的肺部情況，故而也很難用于臨床慢阻肺相關的藥物研究。浙大二院呼吸團隊構建的香煙煙霧暴露加彈性蛋白模型不僅可以成功模擬慢阻肺患者肺部的病理生理改變，且其存在氣道炎癥明顯、造模方法簡單、易重復等諸多優(yōu)點。

“慢阻肺研究之所以滯后以及慢阻肺臨床治療缺乏有效藥物，其中兩個關鍵問題就是發(fā)病機制不清楚和動物模型不成熟?！标愔救A展望未來，“希望我們的研究能讓呼吸學界進一步接受慢阻肺是一種自免疫機制相關的疾病這個觀點，也希望我們以彈性蛋白自免疫為基礎的新型動物模型能極大地推進慢阻肺的基礎研究?！?/p>

“我們初步測試過，目前慢阻肺的臨床一線藥物在該動物模型中有治療效果。我們希望該模型可以促進慢阻肺的基礎與臨床藥物研究，真正促進慢阻肺的診治進展?！鄙蛉A浩指出。

（香煙煙霧激活巨噬細胞MMP-12，后者將彈性蛋白降解成活性多肽，作為自體抗原激活自免疫反應，介導后續(xù)慢性氣道炎癥及肺氣腫的發(fā)生發(fā)展）

（左沈華浩教授，中Augustine M.K.Choi教授，右陳志華教授，2016年ATS期間三位教授共同討論課題進展）

（文 者也）