Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）是一種最常見的母系遺傳疾?。ㄅ畟髂胁粋鳎ǔ１憩F(xiàn)為雙眼無痛性的急性視力下降。據(jù)估算我國約有10萬余名LHON患者，其中尤以18-20歲的男性青年好發(fā)該疾病，正當韶華突然失明，往往令患者承受生理和心理的雙重壓力，家庭飽受其苦。此前，研究表明LHON主要由線粒體基因突變導致，但男性比女性好發(fā)的現(xiàn)象卻是領域內30年的未解之謎。

經(jīng)過八年潛心研究，浙江大學遺傳學研究所管敏鑫教授團隊首次發(fā)現(xiàn)了X連鎖核修飾基因PRICKLE3突變與線粒體基因突變協(xié)同作用引發(fā)LHON，解開了男性好發(fā)這一公認的未解之謎。近日，這項研究在國際知名期刊《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）上發(fā)表，浙江大學遺傳所博士后俞佳玲、碩士生梁曉陽、研究員冀延春、博士生艾成為本文的共同第一作者，浙江大學遺傳學研究所管敏鑫教授和蔣萍萍教授為本文共同通訊作者。

PRICKLE3與m.11778G>A突變協(xié)同效應導致LHON的發(fā)病機制

基因遺傳自母親、男孩更容易發(fā)病

1871年，德國眼科醫(yī)生 Theodor Leber首次發(fā)現(xiàn)了該疾病，其遺傳特征表現(xiàn)為母親會遺傳此病給下一代，而父親則不遺傳。爾后一直到1988年，美國賓夕法尼亞大學 Douglas Wallace教授研究發(fā)現(xiàn)，該疾病主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A這三個線粒體基因突變導致能量代謝不足所致。在病患的子女中，男性更容易發(fā)病，表現(xiàn)出視力低下的癥狀。

近年來的研究中，研究者們通過分析不同種族人群的外顯率，圍繞男性好發(fā)等特點開展研究，結果顯示X性染色體連鎖的核修飾基因在LHON的致病機制中起關鍵作用，這也就意味著由母親遺傳給男孩的X染色體上基因使其更容易發(fā)病。

細胞“發(fā)電廠”在雙重打擊下影響產(chǎn)能

管敏鑫教授團隊對200多個漢族LHON家系進行了系統(tǒng)性大規(guī)模的基因篩查，通過外顯子測序技術、生物信息分析和功能驗證發(fā)現(xiàn)了X連鎖基因PRICKLE3。通過細胞水平、敲除小鼠水平進行系統(tǒng)性功能分析，發(fā)現(xiàn)了PRICKLE3突變影響線粒體ATP合酶的組裝、穩(wěn)定性和功能，從而導致能量代謝異常。PRICKLE3突變和線粒體基因11778G>A突變協(xié)同作用，加重了線粒體能量代謝障礙，從而導致疾病發(fā)生。

LHON主要由線粒體基因突變導致，而線粒體是細胞內重要的發(fā)電廠，源源不斷的生產(chǎn)人體所需能量。整個發(fā)電過程像是水力發(fā)電，先將原料提高產(chǎn)生勢能，進而來到發(fā)電機組，輸出能量。此前的研究中線粒體DNA發(fā)生了突變，影響了勢能的提高。

此次發(fā)現(xiàn)的PRICKLE3，影響的是發(fā)電機組的組裝，導致無法高效產(chǎn)生能量。因此在線粒體基因和核基因的雙重打擊中，線粒體產(chǎn)生的能量下降更嚴重，從而更加容易發(fā)病。“沒有了充足的能量，將會影響視網(wǎng)膜的感光功能?！惫苊赧谓榻B，“視神經(jīng)細胞將光信號傳遞給大腦的能力下降，人就看不到了”。

浙大科研人員表示，該研究揭示了線粒體突變和X連鎖核修飾基因突變之間的協(xié)同作用導致LHON的致病機制，破解了男性好發(fā)的未解之謎，為LHON的精準診斷、干預和治療提供了理論依據(jù)和技術支撐，也對其他母系遺傳眼病和其他疾病的精準干預治療具有借鑒意義。

研究工作獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、國家科技支撐計劃等的支持。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/134965

（文 柯溢能/圖片由受訪人提供）