肝癌是全球第七常見、死亡率第三高的癌癥，而中國(guó)更是肝癌大國(guó)，肝癌發(fā)病率及死亡率分別達(dá)到了世界第四及第二，每年因肝癌死亡的人數(shù)更是達(dá)到了近33萬(wàn)，占全球肝癌死亡人數(shù)的42%。由于肝癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者被診斷時(shí)已處于疾病晚期并失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，包括介入治療、化療在內(nèi)的綜合治療成為大多數(shù)晚期肝癌患者的唯一希望。
目前，包括介入治療、化療在內(nèi)的綜合治療都存在療效個(gè)體差異大、效果較差、副作用較大、容易耐藥等問題，患者實(shí)際收益極其有限。近年來(lái)，各種新型肝癌治療手段層出不窮，其中化學(xué)動(dòng)力療法（CDT）是目前最具有臨床前景的新型治療手段之一。CDT是指基于芬頓反應(yīng)，利用無(wú)毒的納米材料分解內(nèi)源性生物分子雙氧水，從而產(chǎn)生有毒的自由基殺死腫瘤細(xì)胞的新型療法，具有無(wú)毒、腫瘤靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)。但由于腫瘤內(nèi)的雙氧水濃度很低，單純CDT治療效果仍不太理想。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王偉林教授團(tuán)隊(duì)和浙江大學(xué)高分子系毛崢偉教授團(tuán)隊(duì)首次將具有類葡萄糖氧化酶作用的超小金納米粒子（Au NPs）原位結(jié)合在金屬有機(jī)框架（MOF）上，以用于級(jí)聯(lián)的化動(dòng)力/饑餓治療，有效解決了單純化動(dòng)力治療效果不佳的難題，大大提高了對(duì)肝癌的治療效果，為先進(jìn)納米藥物研發(fā)提供了新的思路。
這一成果近期于國(guó)際知名期刊《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）刊登，論文第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院肝膽胰外科丁元博士，論文通訊作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王偉林教授、嚴(yán)盛教授和浙江大學(xué)高分子系毛崢偉教授。
納米方舟的治療原理示意圖
找到“替身”，靶向直達(dá)
化療弊端的癥結(jié)在于化療藥，傳統(tǒng)藥物的先天不足的其中一個(gè)原因就是在復(fù)雜的人體環(huán)境中，傳統(tǒng)化療藥物易受干擾，還未到達(dá)腫瘤就提前“引爆”。
肝癌的快速生長(zhǎng)需要大量的能量，而這些能量來(lái)自于肝癌微環(huán)境中的葡萄糖。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們都在利用這一原理，消耗肝癌微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖，通過資源耗竭的方法來(lái)抑制和延緩肝癌的生長(zhǎng)。通過不懈研究，科學(xué)家們找到了一種“腫瘤特警”：葡萄糖氧化酶，這種氧化酶進(jìn)入肝癌組織后，能夠迅速“嗅出”葡萄糖的味道，進(jìn)而快速消化肝癌微環(huán)境中的葡萄糖以殺滅肝癌細(xì)胞，這種治療方法被稱為肝癌“饑餓療法”。
但是葡萄糖氧化酶這名“特警”十分金貴，作為一種人體內(nèi)常見的蛋白質(zhì)，其保存條件苛刻，重金屬、高溫、溶劑、酸堿條件都容易使其失去活性導(dǎo)致失效；進(jìn)入體內(nèi)后，在血液、組織中也存在大量的蛋白酶，可以使其降解失活。
能否找到一種物質(zhì)取代“金貴”的葡萄糖氧化酶呢？浙大科研人員找到具有類似蛋白酶催化性質(zhì)的金納米粒子，這種粒子既能夠有效滲透到肝癌深處，又可以高效地催化肝癌組織中葡萄糖，從而通過“饑餓療法”殺滅肝癌細(xì)胞。
“納米方舟”的制備過程示意圖
裝上“護(hù)甲”，乘風(fēng)破浪
以前，腫瘤“饑餓療法”的效果大多停留在抑制生長(zhǎng)和延緩肝癌進(jìn)展上，無(wú)法徹底治愈肝癌。那么真正的治本之法是什么呢？
相比于正常細(xì)胞，肝癌細(xì)胞內(nèi)會(huì)積累更多的過氧化氫。通過催化劑（常見的如鐵離子）的作用，過氧化氫能夠分解產(chǎn)生有毒的羥基自由基殺死肝癌細(xì)胞，這種治療方法被稱為“化學(xué)動(dòng)力治療（CDT）”。
傳統(tǒng)化療用的藥物是有毒的，在血液循環(huán)過程中不是被清除了，就是侵害了健康組織。而化學(xué)動(dòng)力治療本身是無(wú)毒的，只有到特定場(chǎng)所才產(chǎn)生有毒物質(zhì)，“靶向”殺死腫瘤細(xì)胞。
遺憾的是，肝癌細(xì)胞內(nèi)源過氧化氫含量不足，耗竭后會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞再次激增。過去，科學(xué)家們也嘗試過提供外源的過氧化氫，但腫瘤組織周圍“路況”復(fù)雜，很難精準(zhǔn)“補(bǔ)給”到位。并且過氧化氫是“危化品”，很容易在運(yùn)輸途中“泄露”，損傷正常組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。
為解決這一關(guān)鍵性問題，浙大科研人員設(shè)計(jì)了一種含鐵的有機(jī)金屬框架材料（MOF），其表面具有大量孔洞，到達(dá)腫瘤部位后會(huì)在特殊微環(huán)境的作用下快速分解，將鐵離子釋放出來(lái)進(jìn)行化學(xué)動(dòng)力治療。同時(shí)，為了實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)施藥，科研人員利用MOF結(jié)構(gòu)和特定的有機(jī)分子保護(hù)金納米粒子，這就像一套“護(hù)甲”保護(hù)藥物，使其只有在腫瘤微環(huán)境中才會(huì)將金納米粒子暴露出來(lái)，并發(fā)揮分解葡萄糖、殺滅肝癌細(xì)胞的作用。
這樣一來(lái)，科研人員將饑餓療法與化學(xué)動(dòng)力治療有機(jī)結(jié)合在了一起。王偉林教授介紹，其實(shí)“饑餓療法”與“化學(xué)動(dòng)力治療”本來(lái)就是“天生一對(duì)”，可以實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)的化學(xué)反應(yīng)，通過葡萄糖氧化分解，源源不斷地產(chǎn)生過氧化氫，為芬頓反應(yīng)提供燃料，產(chǎn)生更多的羥基自由基，這種“聯(lián)袂合作”達(dá)到了理想的治療效果，可謂肝癌治療的“黃金搭檔”。
“納米方舟”化動(dòng)力和饑餓療法聯(lián)合治療肝癌示意圖
前沿展望，抗癌藥的納米化或?qū)?lái)更多希望
浙大團(tuán)隊(duì)的納米藥物研究將治標(biāo)與治本有機(jī)結(jié)合起來(lái)，通過制造“納米方舟”，讓抗肝癌藥物有一個(gè)更好的載體，穿越復(fù)雜的人體系統(tǒng)直達(dá)肝癌病灶。
毛崢偉教授介紹，團(tuán)隊(duì)研制的這種納米藥物在體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均被證實(shí)具有明顯的抗肝癌作用，相比于傳統(tǒng)化療藥，該藥物的全身毒性大大降低。
納米藥物的研發(fā)提高了化療藥物的藥物傳遞效率，也帶來(lái)了新的治療手段。毛崢偉認(rèn)為，納米技術(shù)作為兩種經(jīng)典治療方法的橋梁，實(shí)現(xiàn)了這場(chǎng)抗癌“接力賽”。
浙大二院的科研人員表示，未來(lái)納米藥物能夠得到臨床應(yīng)用，將很有可能一次性解決現(xiàn)有化療藥物面臨的許多難題。一方面，該藥相當(dāng)于融合了兩種抗癌療法和納米顆粒的優(yōu)勢(shì)，長(zhǎng)期存在于肝癌組織中，不僅能直接殺死肝癌細(xì)胞，還能抑制肝癌中存活細(xì)胞的生長(zhǎng)，大大提高了肝癌被治愈的可能；另一方面，納米材料可以有針對(duì)性地只在肝癌組織內(nèi)發(fā)揮作用，不會(huì)攻擊其他正常組織，盡管具有強(qiáng)大的肝癌殺傷作用，但卻僅會(huì)產(chǎn)生輕微的不良反應(yīng)。
更值得注意的是，除了全身化療外，這種藥物還能在介入治療和手術(shù)中發(fā)揮作用，通過在肝癌局部的注射，可以對(duì)一些早期肝癌和多發(fā)轉(zhuǎn)移的肝臟腫瘤進(jìn)行定點(diǎn)清除；而面對(duì)術(shù)中才能發(fā)現(xiàn)的一些微小、隱匿的病灶，該藥的應(yīng)用配合手術(shù)切除，則能最大程度地達(dá)到肝癌治愈，降低復(fù)發(fā)可能。
這項(xiàng)研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等課題的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202001060
（文 柯溢能 /圖片由課題組提供）
