急性腎損傷是指一種由多種侵襲因素（如內(nèi)毒素等）造成腎功能在短期內(nèi)急性減退的臨床綜合征，其發(fā)病迅猛，死亡率高。大型手術(shù)、出血、嚴(yán)重?zé)齻仁侵饕某梢?。目前針?duì)急性腎損傷的治療仍以早期液體復(fù)蘇或腎臟替代治療等干預(yù)為主，缺乏有效的藥物治療手段。急性腎損傷的腎臟線粒體靶向抗氧化治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

經(jīng)過近2年的攻關(guān)，浙江大學(xué)藥學(xué)院杜永忠教授課題組設(shè)計(jì)出一款精準(zhǔn)帶貨、有效釋放、高濃度分布、長(zhǎng)期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物，為臨床轉(zhuǎn)化提供重要基礎(chǔ)研究。

他們的這項(xiàng)研究成果近期刊發(fā)在國際知名期刊《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances），并被《自然綜述腎臟病學(xué)分冊(cè)》（Nature Reviews Nephrology）重點(diǎn)關(guān)注。論文的第一作者為浙江大學(xué)藥學(xué)院藥劑所博士生劉迪，共同通訊作者是浙江大學(xué)藥學(xué)院藥劑所杜永忠教授，浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床藥學(xué)部姜賽平主任藥師和浙大城市學(xué)院醫(yī)學(xué)院樓雪芳助理研究員。

SS31前藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其治療急性腎損傷的示意圖

無藥可救的連鎖損傷

腎小管上皮細(xì)胞是急性腎損傷最為重要的受損靶細(xì)胞。研究表明，急性腎損傷發(fā)生時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞中活性氧會(huì)異常升高，引發(fā)線粒體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，在這系列的連鎖反應(yīng)中導(dǎo)致腎功能損傷。

為什么鮮有藥物能夠抑制這一損傷進(jìn)程呢？

這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的抗氧化治療不能精準(zhǔn)抵達(dá)腎小管上皮細(xì)胞，即便到達(dá)，因?yàn)槟I臟作為人體重要的排泄器官，藥物很快會(huì)被排出，無法形成高濃度覆蓋進(jìn)而保護(hù)受損的線粒體，停止連鎖破壞。

為此，杜永忠課題組通過長(zhǎng)期開展的前藥研究，試圖為治療急性腎損傷提出新方案。

AKI腎臟靶向載體的篩選以及L-絲氨酸修飾殼聚糖載體的腎臟分布與腎小管聚集

藥物“火箭”，使命必達(dá)

杜永忠課題組創(chuàng)新地設(shè)計(jì)了一個(gè)藥物運(yùn)載火箭，將能夠抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體發(fā)生氧化反應(yīng)的抗氧化劑SS31藥物，精準(zhǔn)送達(dá)，產(chǎn)生效用。SS31是治療老年性的線粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗(yàn)中的新藥，其在腎小管上皮細(xì)胞中能夠高濃度的停留，通過保護(hù)線粒體進(jìn)而遏制細(xì)胞凋零。

萬事俱備，就等著東風(fēng)把這個(gè)藥物送到急性腎損傷部位。

“我們?cè)O(shè)計(jì)了有兩級(jí)推進(jìn)系統(tǒng)和有效載荷組成的運(yùn)載火箭，來完成運(yùn)輸功能?！倍庞乐医榻B的這個(gè)新型結(jié)構(gòu)，第一級(jí)火箭為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟，二級(jí)火箭通過絲氨酸與急性腎損傷腎小管過表達(dá)的腎損傷分子-1（Kim-1）的相互作用靶向到腎小管上皮細(xì)胞。

只是將衛(wèi)星中的SS31藥物運(yùn)到腎小管，治療效果還是不好，只有實(shí)現(xiàn)“星箭分離”，才能形成有效的給藥系統(tǒng)?！斑\(yùn)載火箭到達(dá)腎小管后，會(huì)與遍布其中的活性氧發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而釋放SS31藥物，實(shí)現(xiàn)星箭分離。”

杜永忠介紹，這一運(yùn)輸藥物模式，相比SS31原藥，在腎臟中的分布提高了3倍，顯著提高了治療效果，減輕了損傷腎臟的氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，是急性腎損傷治療中一種有效的給藥系統(tǒng)?！斑@種精確的分步靶向給藥策略（器官-組織-細(xì)胞-細(xì)胞器）也可用于其他腎臟疾病的藥物設(shè)計(jì)?！?/span>

SS31前藥對(duì)AKI小鼠腎功能的改善

（文 柯溢能/圖片由受訪團(tuán)隊(duì)提供）