近日，浙江大學(xué)與華中科技大學(xué)聯(lián)合團隊，成功解析了下丘腦-神經(jīng)垂體內(nèi)分泌系統(tǒng)的三維精細結(jié)構(gòu)及中樞功能，并揭示了催產(chǎn)素不僅通過釋放到外周起到激素的作用，還通過投射到腦內(nèi)情感調(diào)控區(qū)域而影響情感行為。研究為解析催產(chǎn)素相關(guān)的中樞行為或疾病的神經(jīng)機制提供了新的證據(jù)和見解，為操控內(nèi)分泌神經(jīng)元和研究其外周與中樞功能提供了新的技術(shù)策略和思路
這項工作于近日刊發(fā)在國際知名期刊《神經(jīng)元》（Neuron）上，論文第一作者為浙江大學(xué)博士后張斌和博士研究生邱禮耀，共同通訊作者為浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院高志華教授和華中科技大學(xué)武漢光電國家研究中心李安安教授。
下丘腦存在著一群特殊的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，它們既保留了神經(jīng)元的放電特性，又能夠釋放激素入血，作用于外周的靶器官，在調(diào)節(jié)機體生長發(fā)育、代謝生殖和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用?！跋虑鹉X-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在醫(yī)學(xué)教科書中都有經(jīng)典的描述，這次研究通過新技術(shù)的應(yīng)用和精巧的實驗設(shè)計，對這一經(jīng)典結(jié)構(gòu)有了新的認識?！?段樹民介紹說。
其中，分泌血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素）和催產(chǎn)素（OXT）的神經(jīng)元主要位于下丘腦室旁核（PVN）與視上核（SON）。它們胞體大，軸突長且直接投射至神經(jīng)垂體，構(gòu)成下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)，即大細胞性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。
從神經(jīng)垂體釋放入血的AVP與OXT調(diào)控機體的水鹽平衡、分娩與泌乳等重要過程，近年來藥理學(xué)研究顯示，AVP和OXT作為神經(jīng)肽類神經(jīng)調(diào)質(zhì)，在腦內(nèi)能調(diào)控機體的社交、恐懼和情感等，但內(nèi)源性OXT是通過釋放至外周后重新入腦，還是大細胞內(nèi)分泌神經(jīng)元（MNCs）直接在腦內(nèi)釋放OXT發(fā)揮作用目前并不清楚。闡明內(nèi)源性OXT的作用及機制依賴于對MNCs全腦投射的精細三維重構(gòu)及其功能活動的精準靶向操控。
左，下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)的三維重構(gòu)展示；右，大細胞內(nèi)分泌神經(jīng)元側(cè)支投射示意圖。
帶著這些問題，段樹民和高志華教授的團隊巧妙地將逆向示蹤病毒注射至大鼠的神經(jīng)垂體，利用病毒沿軸突高效逆向轉(zhuǎn)運的特性，點亮整個HNS。團隊繼而與華中科技大學(xué)武漢光電國家研究中心龔輝教授團隊合作，利用自主開發(fā)的熒光顯微光學(xué)切片斷層成像（fMOST）技術(shù)，對大鼠全腦進行成像并首次完成了HNS高分辨率的三維重構(gòu)。
研究發(fā)現(xiàn)除了經(jīng)典的PVN與SON外，下丘腦內(nèi)多個核團都存在向神經(jīng)垂體投射的AVP和OXT神經(jīng)元，且部分OXT陽性大細胞能發(fā)出軸突側(cè)枝（collaterals）投射至皮層、杏仁核、伏隔核、紋狀體等下丘腦外的區(qū)域，提示它們可能同時向外周和中樞內(nèi)釋放OXT。
為進一步探究OXT大細胞的功能，研究人員構(gòu)建了OXT-Cre轉(zhuǎn)基因大鼠（在OXT陽性細胞中表達Cre重組酶），并在其神經(jīng)垂體注射了Cre依賴、逆向轉(zhuǎn)運的化學(xué)遺傳學(xué)病毒，利用藥物誘導(dǎo)，特異性操控OXT大細胞。
研究發(fā)現(xiàn)，激活OXT大細胞不僅能通過投射至神經(jīng)垂體的主軸突釋放OXT，提高外周血液中OXT的含量，也能通過腦內(nèi)的側(cè)枝釋放OXT，促進大鼠的社交行為；而抑制這些細胞則產(chǎn)生了相反的效果。提示OXT大細胞能在外周和中樞釋放OXT，協(xié)調(diào)機體穩(wěn)態(tài)和中樞行為。
圖文摘要：通過fMOST技術(shù)重構(gòu)大鼠下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)；利用化學(xué)遺傳學(xué)方法特異操控OXT大細胞能影響外周血OXT水平，并調(diào)控大鼠的社交行為等。
博士研究生肖薇參與了部分實驗，并參與設(shè)計了文章的圖文摘要。研究受國家重點研發(fā)項目，國家自然科學(xué)基金，廣東省科技計劃項目，中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費和中國博士后科學(xué)基金等資助。
（文 者也 楊金/圖片由受訪團隊提供）
