2021年5月10日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊Nature Nanotechnology上在線報(bào)道了一項(xiàng)他們最新的研究成果-“生物正交催化貼片”（Bioorthogonal Catalytic Patch）（圖1），用于腫瘤的治療。研究團(tuán)隊(duì)以聚乙烯醇（PVA）作為微針貼片的基質(zhì)，在其中摻入鈀納米顆粒沉積的二氧化鈦納米片，制備了一款能夠增效減毒、使用方便的生物正交催化器件（圖2），可以在使用貼片的地方“指哪打哪”，通過催化反應(yīng)，原位產(chǎn)生抗癌藥物。

圖1. 微針貼片介導(dǎo)生物正交催化抗腫瘤的示意圖

近年來，圍繞過渡金屬介導(dǎo)的生物正交催化反應(yīng)的研究方興未艾，通過該反應(yīng)可選擇性地標(biāo)記生物分子或原位合成生物活性物質(zhì)。執(zhí)行生物正交催化的過渡金屬催化劑主要包括配合物和納米顆粒等。然而，受限于過渡金屬配合物不可預(yù)測(cè)的毒性、缺乏靶向性和有限的穩(wěn)定性，目前多數(shù)研究仍局限于細(xì)胞層面上。比如，過渡金屬催化劑如何在治療后移除、潛在的金屬毒性、免疫原性、非特異性沉積引起非目標(biāo)位點(diǎn)的催化反應(yīng)等問題，阻滯了生物正交催化的臨床應(yīng)用。

這款抗腫瘤貼片中，鈀納米顆?？梢源呋?/span>N-（烯丙氧羰基）-保護(hù)的藥物分子（前體藥物）的“脫籠反應(yīng)”，使得原本毒性很小的前體藥物快速變成有抑瘤作用的藥物。二氧化鈦納米片上富含羥基，既可以作為鈀納米顆粒催化劑的載體，又可以在PVA基質(zhì)中均勻分散，賦予微針足夠的強(qiáng)度，以微創(chuàng)的形式刺入瘤體。研究團(tuán)隊(duì)使用小鼠黑色素瘤模型，證實(shí)了通過系統(tǒng)給藥方式注入體內(nèi)的化療藥物阿霉素的前藥分子，可以在預(yù)先插入微針貼片的腫瘤內(nèi)原位激活，產(chǎn)生阿霉素分子并富集，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。利用這種具有生物正交催化能力的貼片器件，局部激活前藥，不僅可以使藥物的劑量增加，還降低了原藥對(duì)健康器官和組織的毒副作用。特別地，此種微針在水化狀態(tài)下仍具備足夠的機(jī)械強(qiáng)度，方便整個(gè)器件在使用過后的移除，避免在體內(nèi)殘留過渡金屬或引起炎癥等反應(yīng)。

圖2. 負(fù)載鈀納米顆粒沉積的二氧化鈦納米片的生物正交催化貼片。負(fù)載過渡金屬催化劑的微針貼片的實(shí)物圖（a）, 掃描電鏡圖（b），微針切片掃面電鏡圖（c）。

顧臻團(tuán)隊(duì)近年來提出了“對(duì)癥下藥”閉路透皮遞藥系統(tǒng)的新概念，研發(fā)了血糖響應(yīng)性“智能胰島素貼片”，并系統(tǒng)拓展了微針的生物醫(yī)用創(chuàng)制。在此項(xiàng)研究中，他們使用微針貼片作為生物正交催化劑的載體，實(shí)現(xiàn)了以簡(jiǎn)便有效的方式在腫瘤部位進(jìn)行局部原位抗癌前藥的正交激活。在允許攝入高劑量前藥的同時(shí)，只在腫瘤部位催化合成有治療效果的藥物，減少了原藥對(duì)正常器官和組織的毒副作用，而針體里有毒性的催化劑可連同微針貼片從體內(nèi)移除。

本研究通過結(jié)合微針貼片與過渡金屬催化劑，發(fā)展了一種簡(jiǎn)潔有效的生物正交催化器件，為在活體內(nèi)實(shí)現(xiàn)非天然催化反應(yīng)提供了新思路，期待該創(chuàng)新器件的發(fā)明能衍生出更多的增效減毒的藥物及相關(guān)診療技術(shù)。