2021年5月10日，浙江大學藥學院顧臻教授團隊在《自然》子刊Nature Nanotechnology上在線報道了一項他們最新的研究成果-“生物正交催化貼片”（Bioorthogonal Catalytic Patch）（圖1），用于腫瘤的治療。研究團隊以聚乙烯醇（PVA）作為微針貼片的基質，在其中摻入鈀納米顆粒沉積的二氧化鈦納米片，制備了一款能夠增效減毒、使用方便的生物正交催化器件（圖2），可以在使用貼片的地方“指哪打哪”，通過催化反應，原位產(chǎn)生抗癌藥物。

圖1. 微針貼片介導生物正交催化抗腫瘤的示意圖

近年來，圍繞過渡金屬介導的生物正交催化反應的研究方興未艾，通過該反應可選擇性地標記生物分子或原位合成生物活性物質。執(zhí)行生物正交催化的過渡金屬催化劑主要包括配合物和納米顆粒等。然而，受限于過渡金屬配合物不可預測的毒性、缺乏靶向性和有限的穩(wěn)定性，目前多數(shù)研究仍局限于細胞層面上。比如，過渡金屬催化劑如何在治療后移除、潛在的金屬毒性、免疫原性、非特異性沉積引起非目標位點的催化反應等問題，阻滯了生物正交催化的臨床應用。

這款抗腫瘤貼片中，鈀納米顆粒可以催化N-（烯丙氧羰基）-保護的藥物分子（前體藥物）的“脫籠反應”，使得原本毒性很小的前體藥物快速變成有抑瘤作用的藥物。二氧化鈦納米片上富含羥基，既可以作為鈀納米顆粒催化劑的載體，又可以在PVA基質中均勻分散，賦予微針足夠的強度，以微創(chuàng)的形式刺入瘤體。研究團隊使用小鼠黑色素瘤模型，證實了通過系統(tǒng)給藥方式注入體內的化療藥物阿霉素的前藥分子，可以在預先插入微針貼片的腫瘤內原位激活，產(chǎn)生阿霉素分子并富集，顯著抑制腫瘤生長。利用這種具有生物正交催化能力的貼片器件，局部激活前藥，不僅可以使藥物的劑量增加，還降低了原藥對健康器官和組織的毒副作用。特別地，此種微針在水化狀態(tài)下仍具備足夠的機械強度，方便整個器件在使用過后的移除，避免在體內殘留過渡金屬或引起炎癥等反應。

圖2. 負載鈀納米顆粒沉積的二氧化鈦納米片的生物正交催化貼片。負載過渡金屬催化劑的微針貼片的實物圖（a）, 掃描電鏡圖（b），微針切片掃面電鏡圖（c）。

顧臻團隊近年來提出了“對癥下藥”閉路透皮遞藥系統(tǒng)的新概念，研發(fā)了血糖響應性“智能胰島素貼片”，并系統(tǒng)拓展了微針的生物醫(yī)用創(chuàng)制。在此項研究中，他們使用微針貼片作為生物正交催化劑的載體，實現(xiàn)了以簡便有效的方式在腫瘤部位進行局部原位抗癌前藥的正交激活。在允許攝入高劑量前藥的同時，只在腫瘤部位催化合成有治療效果的藥物，減少了原藥對正常器官和組織的毒副作用，而針體里有毒性的催化劑可連同微針貼片從體內移除。

本研究通過結合微針貼片與過渡金屬催化劑，發(fā)展了一種簡潔有效的生物正交催化器件，為在活體內實現(xiàn)非天然催化反應提供了新思路，期待該創(chuàng)新器件的發(fā)明能衍生出更多的增效減毒的藥物及相關診療技術。