腫瘤轉(zhuǎn)移是威脅病人生命的重要危險(xiǎn)因素，也是醫(yī)學(xué)界一直以來(lái)致力攻克的難題之一。近日，浙江省呼吸疾病診治及研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科沈華浩與應(yīng)頌敏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤轉(zhuǎn)移中扮演著幕后推手的角色，這項(xiàng)研究將為腫瘤患者的治療提供潛在靶點(diǎn)。
北京時(shí)間5月27日凌晨，這一成果刊發(fā)在Science子刊Science Advances上，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2017級(jí)博士生李飛、2015級(jí)博士生杜旭菲、蘭芬副主任醫(yī)師、李娜副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。沈華浩教授為主要通訊作者，應(yīng)頌敏教授為共同通訊作者。
《Science Advances》期刊發(fā)表論文首頁(yè)
正面VS負(fù)面
嗜酸性粒細(xì)胞的雙重身份
嗜酸性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，雖然在血液中的數(shù)量?jī)H占不足5%，但作用很大，不僅具有殺傷細(xì)菌、寄生蟲(chóng)的功能，也是過(guò)敏性疾病如支氣管哮喘中極為重要的效應(yīng)細(xì)胞。
沈華浩教授和應(yīng)頌敏教授團(tuán)隊(duì)一直致力于嗜酸性粒細(xì)胞在包括哮喘、肺損傷和腫瘤在內(nèi)的多種疾病中的病理作用及相關(guān)機(jī)制的研究。早在2003年他們就率先證實(shí)了嗜酸性粒細(xì)胞可直接引發(fā)哮喘。在此后的研究中，研究團(tuán)隊(duì)又揭示了成熟的嗜酸性粒細(xì)胞可以調(diào)控其最上游干細(xì)胞，并鑒定了關(guān)鍵趨化因子CCL6，證實(shí)哮喘疾病發(fā)生過(guò)程中嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)造血干細(xì)胞的重要調(diào)控作用，完善了對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞功能的全面認(rèn)識(shí)。不僅如此，他們進(jìn)一步證實(shí)在哮喘炎癥中嗜酸性粒細(xì)胞分泌高水平CCL6的病理作用，并系統(tǒng)性研究了其同源因子CCL15/CCL23在哮喘患者中明顯升高后，通過(guò)激活CCR1受體促進(jìn)哮喘氣道炎癥。靶向上述趨化因子及其受體可顯著緩解哮喘氣道炎癥，為當(dāng)前靶向IL-5及其受體的臨床應(yīng)用外，提供了靶向阻斷趨化因子及其受體治療哮喘的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
也就是說(shuō)，嗜酸性粒細(xì)胞在生命體中并不都是以“正面形象”出現(xiàn)，至少，在哮喘中，它就起到了負(fù)面作用。那么，在腫瘤疾病中，嗜酸性粒細(xì)胞又扮演著什么樣的角色呢？
上世紀(jì)80年代初，科學(xué)家就已經(jīng)在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關(guān)性組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的現(xiàn)象，而且與患者的預(yù)后具有一定相關(guān)性，提示嗜酸性粒細(xì)胞可能參與了腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。但是直到近年，基礎(chǔ)研究才逐漸揭示嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)直接與腫瘤細(xì)胞作用或通過(guò)腫瘤微環(huán)境間接調(diào)控腫瘤進(jìn)展。
“不過(guò)，其中大部分研究關(guān)注的是嗜酸性粒細(xì)胞抗腫瘤的積極意義，只有為數(shù)不多的論文提出了對(duì)立觀點(diǎn)。顯然嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤中的作用仍存在爭(zhēng)議?！睉?yīng)頌敏說(shuō)。
那么，事實(shí)究竟是怎樣的呢？
嗜酸性粒細(xì)胞增多促進(jìn)腫瘤細(xì)胞定植轉(zhuǎn)移到肺
像磁鐵一般
嗜酸性粒細(xì)胞的反派角色
腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道、血管或體腔等途徑，到達(dá)其他部位繼續(xù)生長(zhǎng)的這一過(guò)程。
“腫瘤轉(zhuǎn)移要面臨重重關(guān)卡，簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是出得去、留得住、長(zhǎng)得出，只有每一步都成功了才能真正形成轉(zhuǎn)移灶。其中，定植生長(zhǎng)是關(guān)鍵一環(huán)?！睉?yīng)頌敏說(shuō)，為此研究團(tuán)隊(duì)順藤摸瓜，從2016年開(kāi)始，針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞定植生長(zhǎng)過(guò)程中的作用機(jī)制，從炎癥模型小鼠實(shí)驗(yàn)展開(kāi)研究。
在這項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)五年的研究中，突破口在哪里？沈華浩介紹，過(guò)去的研究只是控制嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量多少，因此難以得出明確結(jié)論?！拔覀兺ㄟ^(guò)先進(jìn)的遺傳學(xué)工具，基因敲除了部分實(shí)驗(yàn)鼠的嗜酸性粒細(xì)胞，通過(guò)觀察有嗜酸性粒細(xì)胞小鼠和無(wú)嗜酸性粒細(xì)胞小鼠的區(qū)別來(lái)找出嗜酸性粒細(xì)胞與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系?！?/p>
結(jié)果團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞就像塊吸鐵石吸引著腫瘤細(xì)胞的遷移，相對(duì)于正常小鼠，有炎癥的小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移數(shù)量高了3-5倍。
嗜酸性粒細(xì)胞通過(guò)CCL6-CCR1軸促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制示意圖
結(jié)合相關(guān)領(lǐng)域的研究，應(yīng)頌敏指出，嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤中的角色是“雙刃劍”，抗腫瘤中的作用依賴(lài)于微環(huán)境中的特定刺激條件，例如IFN-γ激活的嗜酸性粒細(xì)胞，才有可能直接殺傷腫瘤細(xì)胞或調(diào)控抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮有利作用，“我們不應(yīng)該忽視過(guò)敏性氣道炎癥或非激活狀態(tài)下的嗜酸性粒細(xì)胞，其組成性表達(dá)關(guān)鍵活性分子促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的不利作用?！?/p>
沈華浩表示，隨著更深入研究和發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞及關(guān)鍵分子在慢性氣道炎癥和腫瘤中的作用，重要趨化因子與受體相互作用的結(jié)構(gòu)特征和靶向性藥物的研發(fā)迫在眉睫，“接下來(lái)我們會(huì)在有過(guò)敏性疾病的腫瘤患者中進(jìn)一步觀察驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，除此之外，團(tuán)隊(duì)也已經(jīng)在趨化因子與受體相互作用的結(jié)構(gòu)特征的研究中取得了突破性進(jìn)展?！?/p>
團(tuán)隊(duì)課題組成員合照
該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際（地區(qū)）合作與交流項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目等資助。
（文 吳雅蘭 柯溢能/圖片由團(tuán)隊(duì)提供）
