腫瘤是如何產(chǎn)生的？一直是橫亙于科學(xué)工作者面前的一個(gè)難題。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)系、良渚實(shí)驗(yàn)室研究員，浙大二院雙聘教授劉沖團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)六年多的不懈努力，抽絲剝繭。首次通過(guò)清晰證據(jù)鏈，證明了嗅覺(jué)感知體驗(yàn)和膠質(zhì)瘤發(fā)生之間存在獨(dú)特的直接聯(lián)系。
這項(xiàng)成果于北京時(shí)間5月11日刊登在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》上，論文第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生陳鵬祥，通訊作者為劉沖研究員。
腦洞大開(kāi)，嗅覺(jué)刺激誘發(fā)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生
令人聞之色變的膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的惡性原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，年發(fā)病率約為3-8人/10萬(wàn)人，從發(fā)現(xiàn)疾病到死亡，患者中位生存期僅15個(gè)月?；颊?/span>需要接受手術(shù)、放化療、免疫治療等多模式治療。目前認(rèn)為，膠質(zhì)瘤的病因由先天的遺傳高危因素和后天環(huán)境中的致癌因素相互作用導(dǎo)致。但是，尚未確定環(huán)境刺激究竟如何與疾病關(guān)聯(lián)。
在十?dāng)?shù)年的研究中，劉沖一直在思考，什么因素會(huì)誘發(fā)膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生？“腫瘤細(xì)胞的成長(zhǎng)，會(huì)與周圍的細(xì)胞交流、傳遞信息。而神經(jīng)元是大腦的基本功能單位，通過(guò)神經(jīng)放電方式來(lái)發(fā)揮功能。因此，我們聚焦于神經(jīng)元活動(dòng)，探究其是否會(huì)影響膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生?！眲_介紹。
揭秘環(huán)境刺激與膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的關(guān)系，第一個(gè)挑戰(zhàn)是要構(gòu)建能夠自發(fā)生成膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠模型。因?yàn)樽园l(fā)而非移植產(chǎn)生腫瘤，才能真正反應(yīng)出腫瘤在大腦中形成的過(guò)程。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，劉沖實(shí)驗(yàn)室耗時(shí)數(shù)年，構(gòu)建了模擬人類大腦中膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生過(guò)程的可靠動(dòng)物模型。通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治?，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤主要自發(fā)產(chǎn)生于嗅球的突觸小球?qū)樱簿褪切嵊X(jué)環(huán)路第一級(jí)神經(jīng)元（嗅覺(jué)感受神經(jīng)元）和第二級(jí)神經(jīng)元（稱為僧帽/簇狀細(xì)胞）的信息交流區(qū)域。
“既然嗅覺(jué)腦區(qū)是膠質(zhì)瘤的好發(fā)部位，那么，嗅覺(jué)環(huán)路的神經(jīng)元活動(dòng)是否會(huì)影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生？”這個(gè)突如其來(lái)的“腦洞大開(kāi)”，成為整個(gè)研究的關(guān)鍵。劉沖團(tuán)隊(duì)隨后對(duì)這個(gè)猜想進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。
浙大研究團(tuán)隊(duì)利用前沿的化學(xué)遺傳學(xué)干預(yù)手段，精確抑制小鼠嗅覺(jué)感受神經(jīng)元活動(dòng)。研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制嗅覺(jué)感受神經(jīng)元活動(dòng)后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動(dòng)后，腫瘤體積增加。結(jié)果證實(shí)，嗅覺(jué)環(huán)路神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)是膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的根源。
為了驗(yàn)證上述結(jié)論，浙大團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)精準(zhǔn)的物理阻斷方式，阻斷小鼠單側(cè)嗅覺(jué)輸入。直接封閉小鼠單側(cè)嗅覺(jué)輸入后，研究人員發(fā)現(xiàn)，封閉側(cè)大腦嗅球中腫瘤的體積縮小，充分證明了嗅覺(jué)刺激可以調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)生?！霸撗芯渴状瓮ㄟ^(guò)物理手段干預(yù)自發(fā)膠質(zhì)瘤生成，也驗(yàn)證了嗅覺(jué)神經(jīng)環(huán)路在膠質(zhì)瘤生成中的地位?！眲_說(shuō)。
追根溯源，一條電波穿起了腫瘤發(fā)生
明確了誘發(fā)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的嗅覺(jué)神經(jīng)環(huán)路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背后的機(jī)制是什么？
劉沖團(tuán)隊(duì)通過(guò)深入分析，篩選出生長(zhǎng)因子IGF-1是潛在的重要效應(yīng)因子，而嗅球中IGF-1主要表達(dá)在嗅覺(jué)環(huán)路第二級(jí)神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞中?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了一個(gè)全新的小鼠模型，可以同時(shí)模擬膠質(zhì)瘤發(fā)生和去除僧帽/簇狀細(xì)胞特異性來(lái)源的IGF-1。結(jié)果顯示，敲除了僧帽/簇狀細(xì)胞中的IGF-1后，腫瘤體積顯著降低。隨后，團(tuán)隊(duì)在此小鼠腫瘤模型上，同時(shí)激活嗅覺(jué)感受神經(jīng)元和阻斷IGF-1信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)激活導(dǎo)致的促瘤作用被完全消除。清晰證明，嗅覺(jué)活動(dòng)主要是通過(guò)IGF-1信號(hào)通路調(diào)控膠質(zhì)瘤的發(fā)生。
劉沖介紹，“在整個(gè)膠質(zhì)瘤發(fā)生的環(huán)路中，嗅覺(jué)環(huán)路中的僧帽/簇狀細(xì)胞受到嗅覺(jué)刺激分泌出生長(zhǎng)因子IGF-1，相當(dāng)于電波發(fā)射塔發(fā)出了生長(zhǎng)信號(hào)。而這個(gè)信號(hào)被腫瘤細(xì)胞上的生長(zhǎng)因子受體接收，這就好像電波被天線接收，進(jìn)而傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，啟動(dòng)細(xì)胞惡變和增殖的程序。”
科學(xué)研究需要夯實(shí)的基礎(chǔ)、求真求是的勇氣和開(kāi)拓創(chuàng)新的方向。多年來(lái)，在與浙大二院神經(jīng)外科長(zhǎng)期合作的基礎(chǔ)上，劉沖實(shí)驗(yàn)室一直關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞起源、腫瘤演進(jìn)機(jī)制和個(gè)性化治療策略的研發(fā)。最新成果的發(fā)表，從全新角度揭示外部感覺(jué)（嗅覺(jué)刺激）可以直接影響膠質(zhì)瘤發(fā)生。
劉沖表示，這一成果為后續(xù)進(jìn)一步探究不同感知覺(jué)刺激（例如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、味覺(jué)、觸覺(jué)等），甚至是情緒應(yīng)激和異常神經(jīng)功能相關(guān)疾病，是否也會(huì)影響腫瘤發(fā)生提供了無(wú)限思考空間。隨著社會(huì)的快速發(fā)展，人類的生活環(huán)境發(fā)生了巨大的變化。基于此研究的深入探索，可以幫助人們更好的理解腫瘤發(fā)生本質(zhì)這一基本生物學(xué)問(wèn)題，并為膠質(zhì)瘤的預(yù)防、早期干預(yù)及治療提供新的方向。
(文 柯溢能/攝影 盧紹慶 科研圖片由受訪人提供)
