腫瘤是如何產(chǎn)生的？一直是橫亙于科學(xué)工作者面前的一個難題。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)系、良渚實(shí)驗(yàn)室研究員，浙大二院雙聘教授劉沖團(tuán)隊(duì)經(jīng)過六年多的不懈努力，抽絲剝繭。首次通過清晰證據(jù)鏈，證明了嗅覺感知體驗(yàn)和膠質(zhì)瘤發(fā)生之間存在獨(dú)特的直接聯(lián)系。
這項(xiàng)成果于北京時間5月11日刊登在國際頂級期刊《自然》上，論文第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生陳鵬祥，通訊作者為劉沖研究員。
腦洞大開，嗅覺刺激誘發(fā)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生
令人聞之色變的膠質(zhì)瘤是最常見的惡性原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，年發(fā)病率約為3-8人/10萬人，從發(fā)現(xiàn)疾病到死亡，患者中位生存期僅15個月?；颊?/span>需要接受手術(shù)、放化療、免疫治療等多模式治療。目前認(rèn)為，膠質(zhì)瘤的病因由先天的遺傳高危因素和后天環(huán)境中的致癌因素相互作用導(dǎo)致。但是，尚未確定環(huán)境刺激究竟如何與疾病關(guān)聯(lián)。
在十?dāng)?shù)年的研究中，劉沖一直在思考，什么因素會誘發(fā)膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生？“腫瘤細(xì)胞的成長，會與周圍的細(xì)胞交流、傳遞信息。而神經(jīng)元是大腦的基本功能單位，通過神經(jīng)放電方式來發(fā)揮功能。因此，我們聚焦于神經(jīng)元活動，探究其是否會影響膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生?！眲_介紹。
揭秘環(huán)境刺激與膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的關(guān)系，第一個挑戰(zhàn)是要構(gòu)建能夠自發(fā)生成膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠模型。因?yàn)樽园l(fā)而非移植產(chǎn)生腫瘤，才能真正反應(yīng)出腫瘤在大腦中形成的過程。面對這一挑戰(zhàn)，劉沖實(shí)驗(yàn)室耗時數(shù)年，構(gòu)建了模擬人類大腦中膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生過程的可靠動物模型。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治?，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤主要自發(fā)產(chǎn)生于嗅球的突觸小球?qū)?，也就是嗅覺環(huán)路第一級神經(jīng)元（嗅覺感受神經(jīng)元）和第二級神經(jīng)元（稱為僧帽/簇狀細(xì)胞）的信息交流區(qū)域。
“既然嗅覺腦區(qū)是膠質(zhì)瘤的好發(fā)部位，那么，嗅覺環(huán)路的神經(jīng)元活動是否會影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生？”這個突如其來的“腦洞大開”，成為整個研究的關(guān)鍵。劉沖團(tuán)隊(duì)隨后對這個猜想進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。
浙大研究團(tuán)隊(duì)利用前沿的化學(xué)遺傳學(xué)干預(yù)手段，精確抑制小鼠嗅覺感受神經(jīng)元活動。研究人員發(fā)現(xiàn)，抑制嗅覺感受神經(jīng)元活動后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動后，腫瘤體積增加。結(jié)果證實(shí)，嗅覺環(huán)路神經(jīng)元的興奮性活動是膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的根源。
為了驗(yàn)證上述結(jié)論，浙大團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過精準(zhǔn)的物理阻斷方式，阻斷小鼠單側(cè)嗅覺輸入。直接封閉小鼠單側(cè)嗅覺輸入后，研究人員發(fā)現(xiàn)，封閉側(cè)大腦嗅球中腫瘤的體積縮小，充分證明了嗅覺刺激可以調(diào)控膠質(zhì)瘤發(fā)生?！霸撗芯渴状瓮ㄟ^物理手段干預(yù)自發(fā)膠質(zhì)瘤生成，也驗(yàn)證了嗅覺神經(jīng)環(huán)路在膠質(zhì)瘤生成中的地位。”劉沖說。
追根溯源，一條電波穿起了腫瘤發(fā)生
明確了誘發(fā)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的嗅覺神經(jīng)環(huán)路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背后的機(jī)制是什么？
劉沖團(tuán)隊(duì)通過深入分析，篩選出生長因子IGF-1是潛在的重要效應(yīng)因子，而嗅球中IGF-1主要表達(dá)在嗅覺環(huán)路第二級神經(jīng)元僧帽/簇狀細(xì)胞中?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究人員構(gòu)建了一個全新的小鼠模型，可以同時模擬膠質(zhì)瘤發(fā)生和去除僧帽/簇狀細(xì)胞特異性來源的IGF-1。結(jié)果顯示，敲除了僧帽/簇狀細(xì)胞中的IGF-1后，腫瘤體積顯著降低。隨后，團(tuán)隊(duì)在此小鼠腫瘤模型上，同時激活嗅覺感受神經(jīng)元和阻斷IGF-1信號通路，發(fā)現(xiàn)嗅覺激活導(dǎo)致的促瘤作用被完全消除。清晰證明，嗅覺活動主要是通過IGF-1信號通路調(diào)控膠質(zhì)瘤的發(fā)生。
劉沖介紹，“在整個膠質(zhì)瘤發(fā)生的環(huán)路中，嗅覺環(huán)路中的僧帽/簇狀細(xì)胞受到嗅覺刺激分泌出生長因子IGF-1，相當(dāng)于電波發(fā)射塔發(fā)出了生長信號。而這個信號被腫瘤細(xì)胞上的生長因子受體接收，這就好像電波被天線接收，進(jìn)而傳遞到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，啟動細(xì)胞惡變和增殖的程序?！?/span>
科學(xué)研究需要夯實(shí)的基礎(chǔ)、求真求是的勇氣和開拓創(chuàng)新的方向。多年來，在與浙大二院神經(jīng)外科長期合作的基礎(chǔ)上，劉沖實(shí)驗(yàn)室一直關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞起源、腫瘤演進(jìn)機(jī)制和個性化治療策略的研發(fā)。最新成果的發(fā)表，從全新角度揭示外部感覺（嗅覺刺激）可以直接影響膠質(zhì)瘤發(fā)生。
劉沖表示，這一成果為后續(xù)進(jìn)一步探究不同感知覺刺激（例如視覺、聽覺、味覺、觸覺等），甚至是情緒應(yīng)激和異常神經(jīng)功能相關(guān)疾病，是否也會影響腫瘤發(fā)生提供了無限思考空間。隨著社會的快速發(fā)展，人類的生活環(huán)境發(fā)生了巨大的變化。基于此研究的深入探索，可以幫助人們更好的理解腫瘤發(fā)生本質(zhì)這一基本生物學(xué)問題，并為膠質(zhì)瘤的預(yù)防、早期干預(yù)及治療提供新的方向。
(文 柯溢能/攝影 盧紹慶 科研圖片由受訪人提供)
