成人慢性疾病，主要包括代謝性疾病、心血管疾病、精神疾病、腫瘤等，嚴(yán)重影響著人類健康。對(duì)這些慢性疾病的治療，過去常用的是對(duì)癥治療。例如對(duì)糖尿病的治療，通常是通過胰島素來控制血糖的增高，緩解糖尿病引起的各種并發(fā)癥。但如何預(yù)防糖尿病的發(fā)生一直困擾著科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界，如何從生命早期找到疾病起源進(jìn)行早期干預(yù)已成全球研究的熱點(diǎn)。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院黃荷鳳院士與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心徐國良院士團(tuán)隊(duì)合作，找到了糖尿病的代際傳播新機(jī)制。他們首次揭示了糖尿病的卵母細(xì)胞起源，即母體不良環(huán)境可以通過卵母細(xì)胞影響子代糖代謝功能，并闡明了其表觀遺傳調(diào)控機(jī)理。
北京時(shí)間5月18日，這項(xiàng)成果在國際頂級(jí)期刊《自然》上在線發(fā)表。該成果作為發(fā)育源性成人疾病研究的重大突破，為人類認(rèn)識(shí)和防控糖尿病等成年慢性疾病提供了最新的科學(xué)視角。教育部生殖遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳賓博士、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心杜雅蕊副研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院朱虹博士、中科院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心孫美玲博士和王超博士為共同第一作者。共同通訊作者為黃荷鳳院士和徐國良院士。參加這項(xiàng)研究的單位有浙江大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、中國科學(xué)院、上海交通大學(xué)、中國科學(xué)院大學(xué)和英國阿爾斯特大學(xué)，浙江大學(xué)為論文第一單位。
找到代際傳播的“鑰匙”
黃荷鳳院士是一名婦產(chǎn)科醫(yī)生，在一次次診療后，她常常思考母親對(duì)子代會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響？為此，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)致力于開展母體不良環(huán)境因素導(dǎo)致的子代成人疾病研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高糖/高雄激素等不良因素暴露能夠通過改變宮內(nèi)胚胎/胎兒DNA甲基化譜式，或者通過影響精子/卵子表觀修飾而引起慢性疾病的代間/代際遺傳。結(jié)合臨床流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物模型的研究成果，黃荷鳳院士認(rèn)為糖尿病和高血壓這些成年的慢性疾病都存在發(fā)育起源性，因此率先在國際上提出了“配子源性成人疾病”學(xué)說。然而該學(xué)說一直未得到有效的證明。為了證實(shí)這一假說，黃荷鳳團(tuán)隊(duì)開始關(guān)注以下科學(xué)問題：
懷孕之前的母體不良環(huán)境是否能影響子代健康？以育齡婦女高發(fā)的糖尿病為例，母親高血糖是否能通過卵母細(xì)胞增加子代慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)？這些問題的闡明將有助于豐富和完善這一假說。
為此，研究團(tuán)隊(duì)建立了雌性小鼠糖尿病模型。為了排除高血糖對(duì)胚胎和胎兒發(fā)育的持續(xù)影響，研究者巧妙的將受影響的卵母細(xì)胞取出進(jìn)行體外受精和胚胎移植，由健康雌鼠代為孕育和哺育。對(duì)子代進(jìn)行代謝檢測(cè)，結(jié)果顯示子代小鼠顯現(xiàn)了糖耐量受損。這些結(jié)果說明卵母細(xì)胞受到高血糖不良環(huán)境的影響，增加了后代的成年慢性疾病的易感性，這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了黃荷鳳院士的猜想。
面對(duì)這一重大發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)不禁開始思考到底什么是增加子代糖尿病易感性的“元兇”？浙大團(tuán)隊(duì)在對(duì)高血糖小鼠的卵母細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析等一系列復(fù)雜實(shí)驗(yàn)后，找到了一把關(guān)鍵鑰匙——DNA去甲基化酶TET3（TET methylcytosine dioxygenase 3），并提出了卵母細(xì)胞TET3不足介導(dǎo)子代慢性疾病發(fā)生的調(diào)控途徑。
TET3在卵母細(xì)胞中表達(dá)下降，去甲基化功能受限
浙大團(tuán)隊(duì)與徐國良院士課題組展開深入合作，將證實(shí)卵母細(xì)胞TET3是將不良環(huán)境因素傳遞給后代的關(guān)鍵因素，作為他們面向基礎(chǔ)前沿的又一個(gè)嶄新起點(diǎn)。此前，徐國良院士課題組曾揭示卵母細(xì)胞來源的母源因子TET3主要負(fù)責(zé)對(duì)受精卵中父本基因組DNA中胞嘧啶的甲基進(jìn)行氧化修飾，從而啟動(dòng)DNA去甲基化，這一前期工作為卵源性跨代效應(yīng)的深入研究提供了方向。
兩個(gè)團(tuán)隊(duì)合作證實(shí)，由于糖尿病雌鼠體內(nèi)的高糖環(huán)境，讓卵母細(xì)胞中具有重編程DNA甲基化譜式功能的TET3蛋白劑量不足，進(jìn)而使得TET3在受精后進(jìn)入雄原核中推動(dòng)重編程的潛能不足，導(dǎo)致“去甲基化不足”或 “高甲基化”。“這就好比原來有十個(gè)農(nóng)民耕地（TET3介導(dǎo)氧化去甲基化），現(xiàn)在少了一部分人（TET3不足），很多地就沒有開墾完全（DNA甲基化重編程未完全），影響未來的收成（子代健康受到影響）”。
那么TET3又是通過什么樣的機(jī)制，增加子代糖尿病易感性的呢？調(diào)控胰島素分泌最重要的蛋白之一是葡萄糖激酶GCK。原來，在生命體從一個(gè)受精卵細(xì)胞開始復(fù)制、分裂的過程中，因?yàn)槭芫褧r(shí)期TET3不足導(dǎo)致包括葡萄糖激酶Gck在內(nèi)的一系列胰島素分泌相關(guān)基因高甲基化引發(fā)其“潛能開發(fā)不足”，這個(gè)“潛能不足”的模式一直持續(xù)到了子代成年時(shí)期?！白哟葝u中Gck等基因的高甲基化和低表達(dá)導(dǎo)致了胰島素分泌不足，降血糖能力的下降，隨著年齡的增長，便增加了糖尿病的易感性?！标愘e說。
上醫(yī)治未病
這個(gè)研究在臨床上糖尿病助孕婦女中也得到了證實(shí)。在杭州、上海多家醫(yī)院生殖中心收取的臨床糖尿病人的未成熟卵母細(xì)胞和棄用囊胚也分別顯示出TET3表達(dá)降低的趨勢(shì)和GCK啟動(dòng)子區(qū)高甲基化的狀態(tài)，這進(jìn)一步指明了該研究對(duì)于臨床的現(xiàn)實(shí)意義。
黃荷鳳介紹說：該研究成果的創(chuàng)新之處，在于以孕前糖尿病為切入點(diǎn)，對(duì)環(huán)境作用于卵母細(xì)胞誘發(fā)子代成年疾病的現(xiàn)象進(jìn)行了求證，并發(fā)現(xiàn)了卵母細(xì)胞TET3不足介導(dǎo)子代慢性疾病發(fā)生的具體調(diào)控機(jī)制。有趣的是，在高血糖小鼠的卵子與正常精子受精形成的合子中，其TET3不足介導(dǎo)的雄原核去甲基化不全影響了精子DNA組原有的甲基化重編程模式，包括葡萄糖激酶Gck等一系列胰島素分泌基因的啟動(dòng)子呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)。此后，這些高甲基化狀態(tài)以父本高甲基化的形式持續(xù)存在于子代的胰島上，從而導(dǎo)致胰島素分泌不足，成年小鼠糖耐量受損，特別是在子代高脂飲食的誘導(dǎo)下更容易誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。
TET3功能不全引起葡萄糖不耐受的母系表觀遺傳機(jī)制示意圖
針對(duì)這項(xiàng)研究，《自然》同期配發(fā)了瑞士弗里德希-米斯科舍生物醫(yī)學(xué)研究所Antoine H. F. M. Peters的評(píng)述：“本研究發(fā)現(xiàn)了一種通過雌性生殖系傳遞子代表型的新機(jī)制，證實(shí)了高血糖使得卵子中TET3雙加氧酶的表達(dá)異常降低，阻礙了受精后對(duì)精子來源DNA的氧化去甲基化過程，進(jìn)而導(dǎo)致了成年后代的代謝受損?！?/span>
美國科學(xué)院院士Marisa Bartolomei和美國國家生殖表觀基因?qū)W研究中心主任Wei Yan教授在《生殖生物學(xué)》（Biology of Reproduction）雜志上為該工作撰寫亮點(diǎn)評(píng)論：“該研究不僅建立了高血糖癥通過卵母細(xì)胞對(duì)子代表觀基因組產(chǎn)生不利影響與后代易患代謝紊亂之間的聯(lián)系，還揭示了潛在的機(jī)制。之前，這一假設(shè)從未得到驗(yàn)證，更不用說調(diào)節(jié)的分子機(jī)制了。”
中國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)中素有“上醫(yī)治未病”的辯證理念。發(fā)育源性成人疾病的研究，揭示了生命早期就可以決定人的健康或者疾病，因此未來對(duì)這些疾病的預(yù)防要提前到配子發(fā)育階段?！?/span>這個(gè)研究的結(jié)果，為我們對(duì)慢病的源頭防控提供了變革性思路，從發(fā)育源頭，配子發(fā)生階段防控慢病，降低出生缺陷、提高我國人口健康水平提供了全新視角和策略。”黃荷鳳說，針對(duì)糖尿病、高血壓常常在家族中聚集發(fā)生的現(xiàn)象，未來也要注意生殖環(huán)境所致的傳代作用，在關(guān)心自己本身健康的同時(shí)，還有一個(gè)意義要保護(hù)她（他）的下一代。
黃荷鳳院士（右四），徐國良院士（左三），陳賓博士（左四）
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4
（文 柯溢能/圖片由受訪團(tuán)隊(duì)提供)
