血液為什么是紅色的？這是因?yàn)榧t細(xì)胞中存在血紅素這種物質(zhì)?？蓜e以為血紅素只是個(gè)“染色劑”，它實(shí)則是一種必要的生命因子。
血紅素在血液中負(fù)責(zé)氧氣的運(yùn)輸，并參與細(xì)胞呼吸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)調(diào)控、晝夜節(jié)律調(diào)控等生物學(xué)過程。血紅素不足會引起貧血和卟啉癥，而過多或處置不當(dāng)?shù)难t素會產(chǎn)生毒性，并會增加癌癥、代謝性疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。為此，查明運(yùn)輸血紅素的“物流”通路顯得十分必要。
北京時(shí)間10月19日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳才勇教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然》發(fā)表研究論文，揭示細(xì)胞內(nèi)血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)的重要機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)血紅素分子伴侶家族，其成員HRG-9、HRG-10和TANGO2把血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)出血紅素貯存部位或合成部位，以供給其它亞細(xì)胞部位利用?！蹲匀弧吠诎l(fā)表了研究簡報(bào)，介紹該研究成果并進(jìn)行評述。
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳才勇實(shí)驗(yàn)室的研究生孫鳳秀和趙禎禎為本論文的第一作者，陳才勇為通訊作者。浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院沈帥祺、周瑜等同學(xué)以及喬治亞理工學(xué)院的Amit Reddi實(shí)驗(yàn)室和馬里蘭大學(xué)的Iqbal Hamza實(shí)驗(yàn)室參與了該工作。
行路難，牽一發(fā)而動全身
早在上個(gè)世紀(jì)50年代，科學(xué)家對血紅素的合成通路就有較深入的研究。但到目前為止，細(xì)胞內(nèi)的血紅素運(yùn)輸通路還不清楚，其中一個(gè)重要原因是很難將運(yùn)輸血紅素的蛋白與血紅素合成調(diào)控因子區(qū)分開來。
“要研究透血紅素可謂是牽一發(fā)而動全身?！标惒庞抡f，細(xì)胞中的血紅素會在自我合成和運(yùn)輸血紅素過程中受多種因素調(diào)節(jié)，很難繞開制造的過程去研究運(yùn)輸?shù)膯栴}，如果改變運(yùn)輸因子，很可能會受到合成相關(guān)因子的反饋，影響細(xì)胞內(nèi)的血紅素水平，從而干擾影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
為了解決這一研究癥結(jié)，陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過秀麗線蟲這一模式動物開展血紅素運(yùn)輸研究。秀麗線蟲與絕大多數(shù)的生物不同，它自身不能合成血紅素，但又需要血紅素來維持生命活動。陳才勇介紹，線蟲體內(nèi)的血紅素完全來自于食物，然后貯存在溶酶體相關(guān)細(xì)胞器這個(gè)“倉庫”中并輸送到需要的部位，因此它為血紅素運(yùn)輸通路的研究提供了理想的模型。
團(tuán)隊(duì)將秀麗線蟲分為多組，分別暴露于高濃度、適合濃度和低濃度血紅素的環(huán)境，通過分析線蟲基因的表達(dá)模式，發(fā)現(xiàn)一個(gè)未知基因，它的表達(dá)受血紅素調(diào)控。團(tuán)隊(duì)把這個(gè)基因命名為hrg-9（heme responsive gene -9），線蟲上還有一個(gè)與hrg-9相似的基因，被命名為hrg-10。
“我們研究發(fā)現(xiàn)這就是細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送血紅素‘物流’中的‘搬運(yùn)工’?！标惒庞抡f，在秀麗線蟲中，HRG-9和HRG-10主要負(fù)責(zé)動員和利用血紅素，即將血紅素從“倉庫”中運(yùn)出來。當(dāng)線蟲缺失HRG-9或HRG-10后，血紅素積累在貯存部位，而細(xì)胞內(nèi)的其它地方則缺乏血紅素。
殊途同歸，這個(gè)“搬運(yùn)工”或?yàn)榧膊≈委熖峁┬滤悸?/span>
陳才勇實(shí)驗(yàn)室通過分析，發(fā)現(xiàn)能合成血紅素的生物中，有一個(gè)與hrg-9相似的基因叫TANGO2。該基因最初被認(rèn)為與蛋白分泌及高爾基體結(jié)構(gòu)有關(guān)。研究人員采用多種研究體系和實(shí)驗(yàn)方法，發(fā)現(xiàn)酵母、斑馬魚、小鼠、人和哺乳動物的TANGO2也都能運(yùn)輸血紅素。在這些生物的細(xì)胞中，TANGO2將血紅素從線粒體這個(gè)制造血紅素的“工廠”中直接運(yùn)出，以促進(jìn)血紅素的利用。
HRG-9及其同源蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)血紅素模式圖
已有文獻(xiàn)表明，人TANGO2基因的突變會引起一種罕見的遺傳性疾病。已報(bào)道的患者均為幼兒或兒童，病人患者出現(xiàn)發(fā)育遲緩、橫紋肌溶解、心律失常、癲癇、代謝綜合征等多種癥狀。
“過去由于過去缺乏對TANGO2功能的認(rèn)識，TANGO2突變引發(fā)疾病的病因仍不清楚?！?談及未來，陳才勇介紹有關(guān)成果為理解TANGO2疾病的病理學(xué)機(jī)制及研發(fā)探索TANGO2該病的治療策略提供了重要基礎(chǔ)。
“在我們的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)斑馬魚的tango2對于早期生長發(fā)育也至關(guān)重要。”他說，在斑馬魚上敲除tango2后，幼魚表現(xiàn)出腦病、心律不齊、肌肉損傷，并在發(fā)育早期死亡，這些病理癥狀與患病兒童的臨床表現(xiàn)相似?！斑@為研究TANGO2疾病的發(fā)病原因和治療策略提供了一個(gè)疾病模型?！?/span>
該研究得到國家基金委、科技部、浙江大學(xué)癌癥研究院等單位的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05347-z
（文 柯溢能 朱俊俊/攝影 盧紹慶｜科研圖片由受訪者提供)
