膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的原發(fā)性腫瘤，具有高度異質(zhì)性和難治性，是臨床治療中最棘手的難點之一。水通道蛋白4（Aquaporin 4 channel，AQP4）是一種表達(dá)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的水分子選擇性膜蛋白，主導(dǎo)腫瘤的遷移、增殖和治療耐藥性等惡性表型。目前，基于腫瘤組織的病理學(xué)檢查是定量AQP4表達(dá)水平的唯一方法，但AQP4的表達(dá)在腫瘤內(nèi)和腫瘤間均有巨大差異，臨床上迫切需要開發(fā)在體、無創(chuàng)定量檢測AQP4表達(dá)的分子成像技術(shù)。
2022年11月15日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院白瑞良團(tuán)隊聯(lián)合山東省立醫(yī)院劉英超團(tuán)隊，在國際知名期刊《自然?生物醫(yī)學(xué)工程》Nature Biomedical Engineering在線發(fā)表研究論文。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種水通道蛋白4（AQP4）的在體可視化技術(shù)，并在膠質(zhì)瘤治療敏感性預(yù)測方面取得初步成效。該技術(shù)可在臨床環(huán)境中輕松實現(xiàn)，有望為未來膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診斷、預(yù)后評估和療效判斷提供一種有效的影像學(xué)工具。
AQP4是一種大分子膜蛋白，在常規(guī)MRS等磁共振成像技術(shù)中不可見。研究人員參考廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)的熒光標(biāo)記方法，創(chuàng)造性地利用廣泛分布于大腦中的水分子去特異性標(biāo)記AQP4, 實現(xiàn)了AQP4磁共振信號的億級別放大，并配合新開發(fā)的水分子交換動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像技術(shù)（water-exchange DCE-MRI），成功實現(xiàn)了AQP4的在體、無創(chuàng)、高分辨磁共振成像。一項新的磁共振成像技術(shù)，最重要的是臨床轉(zhuǎn)化價值。研究團(tuán)隊充分發(fā)揮醫(yī)工交叉優(yōu)勢，成功將AQP4磁共振成像技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤患者，充分驗證了新技術(shù)的可靠性和高精準(zhǔn)度，并發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤患者瘤間和瘤內(nèi)AQP4表達(dá)異質(zhì)性，證明了低AQP4表達(dá)的膠質(zhì)瘤組織具有更高的治療抵抗性。
圖1. 新型AQP4磁共振成像原理和方法圖解。通過測量AQP4介導(dǎo)的水分子跨膜流出速率（kio），特異性標(biāo)記和放大AQP4在體磁共振信號，進(jìn)而通過提升動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像技術(shù)在kio測量方面的敏感度和特異性，最終實現(xiàn)在體AQP4高分辨成像。
相比于常規(guī)影像技術(shù)，高分辨AQP4磁共振成像技術(shù)具有以下鮮明優(yōu)勢：
1. 膠質(zhì)瘤異質(zhì)性是腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)的主要原因。AQP4磁共振成像技術(shù)作為一種非侵入性成像技術(shù)，不僅沒有電離輻射，還能夠在體、無創(chuàng)地檢測膠質(zhì)瘤患者AQP4表達(dá)的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性，AQP4可視化技術(shù)為無創(chuàng)評估膠質(zhì)瘤不同亞區(qū)域的生物活性和動態(tài)監(jiān)測治療敏感性提供了新的技術(shù)手段，可以實時指導(dǎo)臨床治療，真正實現(xiàn)膠質(zhì)瘤病人的個體化精準(zhǔn)治療。
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2. 新技術(shù)在不增加患者經(jīng)濟(jì)和時間成本的情況下實現(xiàn)，最大程度服務(wù)患者，且在醫(yī)院常規(guī)磁共振室中應(yīng)用，無需額外設(shè)備或藥物，可輕松實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。這種技術(shù)有望快速在臨床普及，為膠質(zhì)瘤個體化精準(zhǔn)診療提供有效的影像學(xué)工具。
圖3. AQP4表達(dá)水平提示膠質(zhì)瘤對放化療治療的敏感性。低AQP4的膠質(zhì)瘤組織以膠質(zhì)瘤干細(xì)胞特征的慢增殖細(xì)胞為主（SCC），在替莫挫胺（TMZ）治療下存活，并且表達(dá)更多的治療抵抗標(biāo)志蛋白ZEB1。
浙江大學(xué)博士生賈銀行為第一作者，山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師許尚臣和浙江大學(xué)博士生韓廣旭為共同第一作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心白瑞良研究員為通訊作者，山東省立醫(yī)院主任醫(yī)師劉英超為共同通訊作者，研究得到了浙江大學(xué)段樹民院士、劉沖教授，浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院張建民主任和山東大學(xué)陳增敬教授等專家的指導(dǎo)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、科技部國家重點研發(fā)計劃、浙江省自然科學(xué)基金以及浙江大學(xué)教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心等的資助。
