“多吃點魚，聰明！”
不知道小時候的你，是不是經(jīng)常聽家里長輩這樣的“勸導(dǎo)”？
在人類的生長發(fā)育中，需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)，有的能在體內(nèi)合成，而有的則需要體外補給。Omega-3脂肪酸就是一類人體不能合成、但卻對身體十分有益的營養(yǎng)物質(zhì)，臨床研究表明服用該類脂肪酸能夠健腦強(qiáng)腦、調(diào)節(jié)血壓、減少炎癥甚至降脂等健康功效。而魚類特別是深海魚類則含有豐富的Omega-3脂肪酸。用咱們老百姓的話來說，多吃魚，確實對人體有好處。
既然有利于人體健康，Omega-3脂肪酸自然也成了科學(xué)家關(guān)注的對象。神奇之處就在于，很多其它類型的脂肪酸攝入過多會導(dǎo)致肥胖、糖尿病、高血壓等等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細(xì)微的，可謂失之毫厘差之千里。那么，揭示不同脂肪酸作用差異背后的根本機(jī)制成為一個重要的科學(xué)難題。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和良渚實驗室的張巖教授團(tuán)隊與山東大學(xué)孫金鵬教授、馮世慶教授和于曉教授合作，通過3年聯(lián)合攻關(guān)，成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，詳細(xì)闡述了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進(jìn)而揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號譜圖的機(jī)制。
這一成果于北京時間3月3日，在線發(fā)表在國際頂級期刊《科學(xué)》。
“盲盒”等待打開
在人體中，游離脂肪酸是關(guān)鍵的能量來源，也是調(diào)節(jié)許多代謝過程的重要信號分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個以上的雙鍵）。
魚油中的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)等小分子。由于Omega-3脂肪酸在促進(jìn)健康和降低疾病風(fēng)險方面的有益作用，科學(xué)家們一直在研究它的結(jié)構(gòu)功能和作用機(jī)理。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3脂肪酸要想在人體里發(fā)揮作用，需要一個幫手——Omega-3魚油受體。Omega-3魚油受體（GPR120，FFAR4）屬于人體中最龐大的膜蛋白家族G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，具有促進(jìn)胰島素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。受體被激活后可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián)，包括多種G蛋白（Gs, Gi, Gq）和β阻遏蛋白（β-arrestin）等，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用。但不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果并不同，其中只有某些不飽和脂肪酸是對人體是有益的。
因為GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被捕捉，更不用說如何辨別，科學(xué)家們一直沒有摸清楚不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。也就是說，作為鑰匙的長鏈脂肪酸在打開Omega-3魚油受體這把鎖時，如同開一個“盲盒”，我們不知道接下去會觸發(fā)什么樣的反應(yīng)。
要打開“盲盒”，就要有“火眼金睛”和“金剛鉆”。
張巖教授團(tuán)隊一直專注細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計，發(fā)展并奠定了基于冷凍電鏡的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué)，國際首次獲得了GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程。
A,Omega-3魚油受體信號傳導(dǎo)及相關(guān)功能的概述；B,不同飽和程度的脂肪酸和合成激動劑TUG891的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
不同的鑰匙開同一把鎖
Omega-3魚油受體里面究竟藏著什么奧秘呢？
要解開這個謎團(tuán)，就必須先回答清楚一系列問題。
Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界上普遍存在，哺乳動物是否有一個既定的系統(tǒng)識別這些雙鍵修飾？如果存在的話，單鍵和雙鍵的區(qū)別如此細(xì)微，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白，并轉(zhuǎn)化為特定的生物信號傳導(dǎo)？
為此，張巖教授團(tuán)隊和合作者對Omega-3魚油受體開展了研究。團(tuán)隊選取了5種不同的脂肪酸及合成化合物作為配體，以Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸及其與Omega-3魚油受體偏向性信號的聯(lián)系，作為研究的切入點。
A-B, Omega-3魚油受體-Gi/Giq冷凍電鏡結(jié)構(gòu)；C, 多種不同配體的電鏡密度；D, Omega-3魚油受體（綠色）的配體結(jié)合口袋與其他脂肪酸受體（黃色）配體結(jié)構(gòu)口袋的比較。
在良渚實驗室冷凍電鏡設(shè)施的幫助下，不斷優(yōu)化樣品制備和計算方法，克服重重阻礙，“看清楚”魚油分子不同類型的配體之后，科研團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘就在于單鍵和多鍵如不同鑰匙的的齒紋，在鎖芯中打開方式是不同的，因此雖然打開的是同一把鎖，但走進(jìn)的卻是不同的世界。
來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的論文第一作者毛春友博士說：“Omega-3魚油受體響應(yīng)不同配體的信號刺激時，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用。”研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸，有不同的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合產(chǎn)生π: π相互作用，或者與其它氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導(dǎo)譜圖方面起重要作用。
Omega-3魚油受體中參與識別脂肪酸雙鍵的芳香族殘基分布和功能研究
分道揚鑣的秘密
不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界，后續(xù)是如何發(fā)展的呢？
研究團(tuán)隊通過結(jié)構(gòu)分析、分子動力學(xué)模擬和突變篩選，進(jìn)一步揭示了連接配體口袋中配體識別與不同效應(yīng)G蛋白募集相關(guān)的構(gòu)象變化的傳遞路徑。
張巖表示，每個信號的編譯處理是不同的，接收到不同的信號時便會發(fā)出不同的指令，走向不同的道路。為此研究團(tuán)隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因為增加了一條指令，讓原本可能朝著其他方向走去的信號“轉(zhuǎn)身”通往了有益于代謝的道路。
目前在市場上促進(jìn)兒童智力發(fā)育、幫助中老年降血脂降膽固醇和預(yù)防心血管疾病等已經(jīng)開發(fā)了相應(yīng)的含有Omega-3脂肪酸的保健產(chǎn)品。而未來，浙大團(tuán)隊將充分調(diào)動學(xué)科交叉的優(yōu)勢，開展更優(yōu)“鑰匙”的設(shè)計。
“我們團(tuán)隊也將繼續(xù)解密調(diào)控生命健康的秘密武器，希望不久的將來有更多更好的‘魚油’和‘鑰匙’”，助力打開通往長壽健康快樂的大門?！睆垘r說。
論文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.add6220
（文 柯溢能 吳雅蘭/攝影 盧紹慶 科研圖片由團(tuán)隊提供）
