接種疫苗是預(yù)防感染性疾病最經(jīng)濟(jì)、最有效的措施。比如，孩子出生后要打的卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗，每年秋冬可以打的流感疫苗等，都為我們?nèi)梭w健康提供了有效保護(hù)。

傳統(tǒng)疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）或其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活等方法制成的用于預(yù)防傳染病的制劑，這種制作方法不僅周期長(zhǎng)，而且面臨著安全性與高效性不能兼得的困境。

近日，浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌谡n題組打破常規(guī)，提出了用不需處理的活病毒來(lái)制備疫苗的全新思路。相關(guān)論文于北京時(shí)間3月24日發(fā)表在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上。浙江大學(xué)化學(xué)系博士研究生郝海斌和軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所副研究員吳詩(shī)坡為論文的共同第一作者，唐?？?、浙江大學(xué)求是高等研究院副研究員王曉雨和軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員侯利華為論文的通訊作者。

按照這個(gè)研究思路，在特定材料的加持下，野生活病毒可以直接轉(zhuǎn)化為疫苗，也許在不久的將來(lái)，金庸小說(shuō)里的“百毒不侵”也有可能通過(guò)這個(gè)策略實(shí)現(xiàn)。

模擬演練還是實(shí)戰(zhàn)應(yīng)戰(zhàn)

給病毒做一個(gè)滴水不漏的高級(jí)“監(jiān)獄”

安全、有效，一直是考量疫苗質(zhì)量的黃金指標(biāo)。傳統(tǒng)疫苗因?yàn)楦淖兞嘶颉皻⑺馈绷瞬《?，在人體內(nèi)激發(fā)的免疫應(yīng)答的有效性可能會(huì)大打折扣。

那么，是否可以用野生活病毒直接做成疫苗呢？不，這在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界看來(lái)是不可能完成的任務(wù)。因?yàn)殡m然這樣做也許能大幅提高疫苗有效性，但是安全性卻無(wú)法保證。如果活病毒在身體里面亂跑怎么辦？如果它向人體器官發(fā)起攻擊怎么辦？這不是“引狼入室”了么！

有沒(méi)有一種方法能夠兼顧有效性和安全性呢？唐?？嫡n題組摒棄改造病毒的傳統(tǒng)思路，決定從材料上尋找突破口。

“我們希望能通過(guò)材料對(duì)生命過(guò)程的調(diào)控，阻斷病毒與宿主細(xì)胞的聯(lián)系，又不影響病毒與免疫細(xì)胞的相互作用。”唐?？嫡f(shuō)。

課題組研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥領(lǐng)域常用的殼聚糖就是一個(gè)理想的材料。這種用從蝦殼、蟹殼里提取出來(lái)的聚合物制作而成的水凝膠材料里面有很多的小孔結(jié)構(gòu)，就像一個(gè)個(gè)陷阱，活病毒被放置進(jìn)去后，其身上帶的負(fù)電荷與小孔結(jié)構(gòu)中帶正電的骨架剛好正負(fù)相吸，病毒在陷阱里動(dòng)彈不得，只好乖乖束手就擒。與此同時(shí)，水凝膠材料特有的水通道，又能讓體內(nèi)的免疫細(xì)胞順利進(jìn)出。為了能吸引更多的免疫細(xì)胞，課題組還放入了一個(gè)誘餌——碳酸鈣納米顆粒，這樣一來(lái)就能調(diào)動(dòng)身體免疫細(xì)胞，在材料內(nèi)部完成對(duì)病毒的就地剿滅。團(tuán)隊(duì)將該復(fù)合水凝膠命名為Vax。

固定病毒的Vax能夠招募天然免疫細(xì)胞并激活模式識(shí)別受體實(shí)現(xiàn)病毒清除。

在消滅病毒的同時(shí)，免疫細(xì)胞提取出病毒抗原信息，轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)等免疫器官中，下次有病毒來(lái)攻擊的時(shí)候，免疫系統(tǒng)就能快速反應(yīng)。王曉雨說(shuō)：“以往我們的研究是調(diào)控一類細(xì)胞，這次我們是對(duì)一個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控，打造一個(gè)‘免疫工廠’的局部微環(huán)境，從而達(dá)到理想的免疫效果?！?/span>

形象地說(shuō)，這項(xiàng)研究中，材料不僅把病毒關(guān)起來(lái)，還可以召喚免疫細(xì)胞將病毒消滅，同時(shí)產(chǎn)生抗體向全身輸送?！斑@樣，我們就可以用‘真’病毒調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)，而過(guò)去的策略是用‘假’病毒在模擬演習(xí)中獲得免疫。顯而易見(jiàn)在實(shí)戰(zhàn)中獲得免疫的策略更為有效。”

五年一劍只為安全高效

在“小疙瘩”里完成免疫反應(yīng)

在完成基礎(chǔ)研究之后，課題組與軍事醫(yī)學(xué)研究院合作，開(kāi)展了關(guān)于寨卡病毒的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

寨卡病毒主要通過(guò)蚊蟲(chóng)叮咬來(lái)傳播，目前還沒(méi)有疫苗面世。課題組將寨卡病毒固定到水凝膠里，注射到皮下，原本是液體的水凝膠遇到體溫就變成了果凍狀，不會(huì)在體內(nèi)亂跑。所有的免疫反應(yīng)在皮下隆起的“小疙瘩”里完成。幾天后“小疙瘩”消失，一切就像沒(méi)有發(fā)生過(guò)一樣。28天后課題組再對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)所有小鼠都經(jīng)受住了病毒攻擊，沒(méi)有一只被感染。也就是說(shuō)，疫苗的有效性達(dá)到了100%。

單次免疫Vax后小鼠再感染野生ZIKV，(A)感染后存活率；(B)感染后體重的變化。

但是，大家還是心存懷疑：這樣的制備方法真的安全嗎？課題組深知，安全不能有半點(diǎn)疏忽，哪怕只有萬(wàn)分之一的病毒泄露，也可能造成致命風(fēng)險(xiǎn)。為此他們花了5年時(shí)間，做了大量實(shí)驗(yàn)，不斷優(yōu)化溫度、配比等相關(guān)參數(shù)，確保水凝膠這個(gè)“免疫工廠”對(duì)外只輸出“抗原產(chǎn)品”，同時(shí)要把病毒控制在材料范圍之內(nèi)。實(shí)驗(yàn)表明，注射載入野生寨卡病毒的水凝膠后的52天，實(shí)驗(yàn)小鼠的肝、腎、心、腦等各種器官中檢測(cè)不到任何病毒成分。

Vax的體內(nèi)安全性評(píng)價(jià)，正常小鼠(PBS)，感染小鼠(ZIKV)，Vax免疫小鼠體內(nèi)(A)血液病毒載量；(B)Vax內(nèi)部病毒載量；(C)主要臟器中病毒載量。

充分而扎實(shí)的數(shù)據(jù)說(shuō)服了論文評(píng)審專家，他們高度認(rèn)同了該項(xiàng)成果的創(chuàng)新性：“這項(xiàng)工作代表了一項(xiàng)技術(shù)進(jìn)步，因?yàn)槿《疽呙缈梢暂p松、安全、有效地轉(zhuǎn)化為疫苗，從而實(shí)現(xiàn)快速和潛在的有影響的臨床轉(zhuǎn)化?！?/span>

與此同時(shí)，因?yàn)椴恍枰獙?duì)病毒進(jìn)行拆解、改造，疫苗制備時(shí)間也大大縮短。

這項(xiàng)研究顛覆了野生活病毒不能做疫苗的傳統(tǒng)認(rèn)知，給未來(lái)疫苗研發(fā)帶來(lái)全新思路。唐?？嫡f(shuō)，只要有活的病毒株，我們把它裝到特定材料里面去就能做成疫苗，今后再發(fā)生大規(guī)模疫情時(shí)，就可以快速制備出安全高效的疫苗，構(gòu)建出免疫屏障。

此前，唐?？嫡n題組已有多項(xiàng)與疫苗有關(guān)的研究成果問(wèn)世，比如，通過(guò)構(gòu)建材料外殼幫助疫苗提高熱穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)常溫保存?！昂?jiǎn)單地說(shuō)，之前我們做的研究是通過(guò)材料實(shí)現(xiàn)‘好上加好’，而這次我們則是設(shè)計(jì)材料把‘壞的’變成‘好的’?！碧祁？嫡f(shuō)，下一步，課題組將繼續(xù)深入研究材料干預(yù)免疫系統(tǒng)的調(diào)控體系，希望能應(yīng)用到更多的生物領(lǐng)域中，實(shí)現(xiàn)材料改變生命的更多可能性。

本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金(22037005、21625105)和國(guó)家科技重大專項(xiàng)(2016ZX10004001)資助。

（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 科研圖片由課題組提供）