接種疫苗是預(yù)防感染性疾病最經(jīng)濟、最有效的措施。比如，孩子出生后要打的卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗，每年秋冬可以打的流感疫苗等，都為我們?nèi)梭w健康提供了有效保護。
傳統(tǒng)疫苗是將病原微生物（如細菌、病毒等）或其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活等方法制成的用于預(yù)防傳染病的制劑，這種制作方法不僅周期長，而且面臨著安全性與高效性不能兼得的困境。
近日，浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌谡n題組打破常規(guī)，提出了用不需處理的活病毒來制備疫苗的全新思路。相關(guān)論文于北京時間3月24日發(fā)表在《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》上。浙江大學(xué)化學(xué)系博士研究生郝海斌和軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所副研究員吳詩坡為論文的共同第一作者，唐睿康、浙江大學(xué)求是高等研究院副研究員王曉雨和軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員侯利華為論文的通訊作者。
按照這個研究思路，在特定材料的加持下，野生活病毒可以直接轉(zhuǎn)化為疫苗，也許在不久的將來，金庸小說里的“百毒不侵”也有可能通過這個策略實現(xiàn)。
模擬演練還是實戰(zhàn)應(yīng)戰(zhàn)
給病毒做一個滴水不漏的高級“監(jiān)獄”
安全、有效，一直是考量疫苗質(zhì)量的黃金指標。傳統(tǒng)疫苗因為改變了或“殺死”了病毒，在人體內(nèi)激發(fā)的免疫應(yīng)答的有效性可能會大打折扣。
那么，是否可以用野生活病毒直接做成疫苗呢？不，這在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界看來是不可能完成的任務(wù)。因為雖然這樣做也許能大幅提高疫苗有效性，但是安全性卻無法保證。如果活病毒在身體里面亂跑怎么辦？如果它向人體器官發(fā)起攻擊怎么辦？這不是“引狼入室”了么！
有沒有一種方法能夠兼顧有效性和安全性呢？唐?？嫡n題組摒棄改造病毒的傳統(tǒng)思路，決定從材料上尋找突破口。
“我們希望能通過材料對生命過程的調(diào)控，阻斷病毒與宿主細胞的聯(lián)系，又不影響病毒與免疫細胞的相互作用。”唐?？嫡f。
課題組研究發(fā)現(xiàn)醫(yī)藥領(lǐng)域常用的殼聚糖就是一個理想的材料。這種用從蝦殼、蟹殼里提取出來的聚合物制作而成的水凝膠材料里面有很多的小孔結(jié)構(gòu)，就像一個個陷阱，活病毒被放置進去后，其身上帶的負電荷與小孔結(jié)構(gòu)中帶正電的骨架剛好正負相吸，病毒在陷阱里動彈不得，只好乖乖束手就擒。與此同時，水凝膠材料特有的水通道，又能讓體內(nèi)的免疫細胞順利進出。為了能吸引更多的免疫細胞，課題組還放入了一個誘餌——碳酸鈣納米顆粒，這樣一來就能調(diào)動身體免疫細胞，在材料內(nèi)部完成對病毒的就地剿滅。團隊將該復(fù)合水凝膠命名為Vax。
固定病毒的Vax能夠招募天然免疫細胞并激活模式識別受體實現(xiàn)病毒清除。
在消滅病毒的同時，免疫細胞提取出病毒抗原信息，轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)等免疫器官中，下次有病毒來攻擊的時候，免疫系統(tǒng)就能快速反應(yīng)。王曉雨說：“以往我們的研究是調(diào)控一類細胞，這次我們是對一個系統(tǒng)進行調(diào)控，打造一個‘免疫工廠’的局部微環(huán)境，從而達到理想的免疫效果。”
形象地說，這項研究中，材料不僅把病毒關(guān)起來，還可以召喚免疫細胞將病毒消滅，同時產(chǎn)生抗體向全身輸送?！斑@樣，我們就可以用‘真’病毒調(diào)動免疫系統(tǒng)，而過去的策略是用‘假’病毒在模擬演習(xí)中獲得免疫。顯而易見在實戰(zhàn)中獲得免疫的策略更為有效?！?/span>
五年一劍只為安全高效
在“小疙瘩”里完成免疫反應(yīng)
在完成基礎(chǔ)研究之后，課題組與軍事醫(yī)學(xué)研究院合作，開展了關(guān)于寨卡病毒的動物實驗。
寨卡病毒主要通過蚊蟲叮咬來傳播，目前還沒有疫苗面世。課題組將寨卡病毒固定到水凝膠里，注射到皮下，原本是液體的水凝膠遇到體溫就變成了果凍狀，不會在體內(nèi)亂跑。所有的免疫反應(yīng)在皮下隆起的“小疙瘩”里完成。幾天后“小疙瘩”消失，一切就像沒有發(fā)生過一樣。28天后課題組再對小鼠進行實驗測試，發(fā)現(xiàn)所有小鼠都經(jīng)受住了病毒攻擊，沒有一只被感染。也就是說，疫苗的有效性達到了100%。
單次免疫Vax后小鼠再感染野生ZIKV，(A)感染后存活率；(B)感染后體重的變化。
但是，大家還是心存懷疑：這樣的制備方法真的安全嗎？課題組深知，安全不能有半點疏忽，哪怕只有萬分之一的病毒泄露，也可能造成致命風(fēng)險。為此他們花了5年時間，做了大量實驗，不斷優(yōu)化溫度、配比等相關(guān)參數(shù)，確保水凝膠這個“免疫工廠”對外只輸出“抗原產(chǎn)品”，同時要把病毒控制在材料范圍之內(nèi)。實驗表明，注射載入野生寨卡病毒的水凝膠后的52天，實驗小鼠的肝、腎、心、腦等各種器官中檢測不到任何病毒成分。
Vax的體內(nèi)安全性評價，正常小鼠(PBS)，感染小鼠(ZIKV)，Vax免疫小鼠體內(nèi)(A)血液病毒載量；(B)Vax內(nèi)部病毒載量；(C)主要臟器中病毒載量。
充分而扎實的數(shù)據(jù)說服了論文評審專家，他們高度認同了該項成果的創(chuàng)新性：“這項工作代表了一項技術(shù)進步，因為全病毒疫苗可以輕松、安全、有效地轉(zhuǎn)化為疫苗，從而實現(xiàn)快速和潛在的有影響的臨床轉(zhuǎn)化?！?/span>
與此同時，因為不需要對病毒進行拆解、改造，疫苗制備時間也大大縮短。
這項研究顛覆了野生活病毒不能做疫苗的傳統(tǒng)認知，給未來疫苗研發(fā)帶來全新思路。唐?？嫡f，只要有活的病毒株，我們把它裝到特定材料里面去就能做成疫苗，今后再發(fā)生大規(guī)模疫情時，就可以快速制備出安全高效的疫苗，構(gòu)建出免疫屏障。
此前，唐睿康課題組已有多項與疫苗有關(guān)的研究成果問世，比如，通過構(gòu)建材料外殼幫助疫苗提高熱穩(wěn)定性，實現(xiàn)常溫保存?！昂唵蔚卣f，之前我們做的研究是通過材料實現(xiàn)‘好上加好’，而這次我們則是設(shè)計材料把‘壞的’變成‘好的’?！碧祁？嫡f，下一步，課題組將繼續(xù)深入研究材料干預(yù)免疫系統(tǒng)的調(diào)控體系，希望能應(yīng)用到更多的生物領(lǐng)域中，實現(xiàn)材料改變生命的更多可能性。
本研究受到國家自然科學(xué)基金(22037005、21625105)和國家科技重大專項(2016ZX10004001)資助。
（文 吳雅蘭 柯溢能/攝影 盧紹慶 科研圖片由課題組提供）
