在眾多精神疾病中，抑郁癥是一種全球常見病，嚴重影響著人類健康，而且近年來，由于疫情的影響，患病人數(shù)還呈現(xiàn)明顯上升趨勢。在眾多抗抑郁藥物中，氯胺酮作為近些年崛起的新型抗抑郁藥獲得了巨大的關注，它起效迅速同時藥效持久，被科學家們認為是“臨床精神病學領域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)”。那么，為什么它能在對付抑郁癥的時候，既能起效快、又能藥效持久呢？

一直致力于抑郁癥研究的浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院胡海嵐教授團隊在2018年國際頂級期刊《自然》發(fā)表長文，揭開了氯胺酮如何快速起效的謎底。

如今，團隊又為氯胺酮為何藥效特別持久的問題提供了答案，也為未來臨床用藥和新型藥物的設計提供了新思路。相關工作于北京時間10月18日晚刊登在《自然》上，博士生馬爽爽與博士后陳敏為共同第一作者，胡海嵐為通訊作者。此外華盛頓大學教授 Christopher J. Lingle、副教授楊艷、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王詩琦、團隊前成員崔一卉研究員、李碩博士、吳佐杭等也在其中做出了重要貢獻。

“神奇”現(xiàn)象  半衰期與抗抑郁時程相差近100

我們大腦里有一個“獎賞中心”，它的活躍程度影響著我們的情緒。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物多從提高“獎賞中心”的活躍度入手，通過提高影響活力的全腦單胺類遞質的濃度來治療抑郁癥。但是這類藥物僅對1/3的抑郁癥患者有效，且起效時間緩慢，需要6-8周才能發(fā)揮作用，而且要每天吃2次藥才能維持藥效。

氯胺酮抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為理解抑郁癥的發(fā)病機制帶來了新的契機。氯胺酮是臨床上常用的麻醉劑。2000年，耶魯大學的團隊在臨床上意外地發(fā)現(xiàn)在低劑量下氯胺酮能夠迅速緩解重癥抑郁癥患者的抑郁癥狀，僅在用藥后的40分鐘內，氯胺酮就能馬上改善患者的自殺意念，并且抗抑郁效果能夠持續(xù)一周。

2018年，胡海嵐團隊研究發(fā)現(xiàn)，大腦中存在“反獎賞中心”——外側韁核，它對“獎賞中心”起到拮抗抑制作用。抑郁狀態(tài)下，外側韁核神經元會進入到一種特殊的放電方式，叫簇狀放電，從而更強力地抑制“獎賞中心”，導致抑郁情緒。而氯胺酮之所以能產生快速抗抑郁效果，正是因為它可以有效阻止這一腦區(qū)的簇狀放電，解除其對“獎賞中心”的抑制，迅速改善情緒。

那么，這一機制是否能解釋氯胺酮的長效作用呢？這是2018年的工作自然衍生出的下一個科學問題。

藥物的療效與其藥代動力學（半衰期、濃度）存在著密不可分的關系，通常來說，半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，按理說藥效時長也應該很短，但事實卻是氯胺酮在相當長時間內還能繼續(xù)維持抗抑郁效果。這種藥物半衰期與藥效時程間的巨大差異，提示科學家們探究背后的分子機制對解析氯胺酮持續(xù)抗抑郁十分重要。

氯胺酮抗抑郁時長是其半衰期的近100

胡海嵐團隊基于此前建立的外側韁核簇狀放電介導抑郁發(fā)生的理論體系，從行為學和藥理學出發(fā)，進行了大量電生理和行為學實驗。團隊給實驗小鼠注射藥物后，在不同時間點進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)，在24小時后血液中已經檢測不到氯胺酮的情況下，外側韁核簇狀放電仍然被阻斷，同時行為學上依然有抗抑郁效果。

如何解釋半衰期與藥效時長之間近100倍的差別？血液中明明已經沒有氯胺酮，為什么還能維持藥效呢？

這確實是一個“奇怪”的現(xiàn)象。

“卡門”效應  鎖定氯胺酮跑不掉

回到氯胺酮的作用機制。此前領域內對于氯胺酮持續(xù)抗抑郁的解釋主要是從神經可塑性的角度，卻忽略了氯胺酮作用最直接的靶點分子本身。胡海嵐團隊前期研究發(fā)現(xiàn)，外側韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體NMDAR，而谷氨酸受體NMDAR正是氯胺酮的靶標蛋白——氯胺酮要與谷氨酸受體NMDAR結合后，才能阻止外側韁核的簇狀放電。

“我們發(fā)現(xiàn)，實驗小鼠注射1小時后，氯胺酮對外側韁核中的NMDA 受體電流有80%的抑制。有點出乎意料的是，在注射24小時后，仍然存在50%左右的抑制?！焙拐f。

谷氨酸受體NMDAR就像神經元的門衛(wèi)，中間有一條通道，允許神經元外的鈣離子向神經元內流動。之前的研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮與受體結合后，就被“嵌”在了“門”內，像是被卡在了這個通道里出不來了。所以氯胺酮也叫做trapping blocker （陷入式阻斷劑）。

氯胺酮trapping在NMDA受體的pore region

“也許正是因為氯胺酮卡在谷氨酸受體中影響了它的解離，所以躲開了肝臟中代謝酶的作用，因此可以持續(xù)地發(fā)揮作用。”

對這一假設，團隊通過實驗進行了一系列的論證。她們設法給神經元一個刺激，打破結合的狀態(tài)，讓氯胺酮從受體中“掉下來”，再做電生理測試，發(fā)現(xiàn)氯胺酮對外側韁核神經元NMDA受體電流的阻斷效果明顯降低，由此提示氯胺酮的長效性正是因為它被“卡”在受體里，解離很慢所造成。

同時，這項工作也比較了另一種類似氯胺酮的NMDAR阻斷劑美金剛（Memantine）的療效，發(fā)現(xiàn)雖然美金剛有類似氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度（off-rate）更快，只有短暫的抗抑郁效果。

胡海嵐介紹，這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不但為臨床上實現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)。“未來我們也許能通過調控氯胺酮‘卡’在受體里的時間，來延長氯胺酮的藥效，進而減少重復給藥。” 

胡海嵐教授團隊合影

右三和左三為本文的共同一作馬爽爽和陳敏博士

右五為通訊作者胡海嵐教授

本研究還得到了浙江大學段樹民教授、李浩洪教授、馬歡教授、張巖教授的大力支持。李啟靖教授、裴鋼教授、王路陽教授、張春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陳偉教授、平淵教授、竺淑佳教授和吳承翰研究員為本研究提供了寶貴的指導和建議。

該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學基金、廣東省重點領域研發(fā)計劃、浙江省領軍型創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊、上海高等研究院繁星科學基金和新基石研究員項目等資助。

（文 吳雅蘭 柯溢能/圖片由課題組提供)