在眾多精神疾病中，抑郁癥是一種全球常見病，嚴(yán)重影響著人類健康，而且近年來，由于疫情的影響，患病人數(shù)還呈現(xiàn)明顯上升趨勢。在眾多抗抑郁藥物中，氯胺酮作為近些年崛起的新型抗抑郁藥獲得了巨大的關(guān)注，它起效迅速同時(shí)藥效持久，被科學(xué)家們認(rèn)為是“臨床精神病學(xué)領(lǐng)域近半個(gè)世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)”。那么，為什么它能在對付抑郁癥的時(shí)候，既能起效快、又能藥效持久呢？
一直致力于抑郁癥研究的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在2018年國際頂級期刊《自然》發(fā)表長文，揭開了氯胺酮如何快速起效的謎底。
如今，團(tuán)隊(duì)又為氯胺酮為何藥效特別持久的問題提供了答案，也為未來臨床用藥和新型藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路。相關(guān)工作于北京時(shí)間10月18日晚刊登在《自然》上，博士生馬爽爽與博士后陳敏為共同第一作者，胡海嵐為通訊作者。此外華盛頓大學(xué)教授 Christopher J. Lingle、副教授楊艷、博士后姜易昊、博士生王俊盈、本科生王詩琦、團(tuán)隊(duì)前成員崔一卉研究員、李碩博士、吳佐杭等也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。
“神奇”現(xiàn)象 半衰期與抗抑郁時(shí)程相差近100
我們大腦里有一個(gè)“獎賞中心”，它的活躍程度影響著我們的情緒。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物多從提高“獎賞中心”的活躍度入手，通過提高影響活力的全腦單胺類遞質(zhì)的濃度來治療抑郁癥。但是這類藥物僅對1/3的抑郁癥患者有效，且起效時(shí)間緩慢，需要6-8周才能發(fā)揮作用，而且要每天吃2次藥才能維持藥效。
氯胺酮抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為理解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制帶來了新的契機(jī)。氯胺酮是臨床上常用的麻醉劑。2000年，耶魯大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在臨床上意外地發(fā)現(xiàn)在低劑量下氯胺酮能夠迅速緩解重癥抑郁癥患者的抑郁癥狀，僅在用藥后的40分鐘內(nèi)，氯胺酮就能馬上改善患者的自殺意念，并且抗抑郁效果能夠持續(xù)一周。
2018年，胡海嵐團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，大腦中存在“反獎賞中心”——外側(cè)韁核，它對“獎賞中心”起到拮抗抑制作用。抑郁狀態(tài)下，外側(cè)韁核神經(jīng)元會進(jìn)入到一種特殊的放電方式，叫簇狀放電，從而更強(qiáng)力地抑制“獎賞中心”，導(dǎo)致抑郁情緒。而氯胺酮之所以能產(chǎn)生快速抗抑郁效果，正是因?yàn)樗梢杂行ё柚惯@一腦區(qū)的簇狀放電，解除其對“獎賞中心”的抑制，迅速改善情緒。
那么，這一機(jī)制是否能解釋氯胺酮的長效作用呢？這是2018年的工作自然衍生出的下一個(gè)科學(xué)問題。
藥物的療效與其藥代動力學(xué)（半衰期、濃度）存在著密不可分的關(guān)系，通常來說，半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮在小鼠中的半衰期是13分鐘，按理說藥效時(shí)長也應(yīng)該很短，但事實(shí)卻是氯胺酮在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)還能繼續(xù)維持抗抑郁效果。這種藥物半衰期與藥效時(shí)程間的巨大差異，提示科學(xué)家們探究背后的分子機(jī)制對解析氯胺酮持續(xù)抗抑郁十分重要。
氯胺酮抗抑郁時(shí)長是其半衰期的近100
胡海嵐團(tuán)隊(duì)基于此前建立的外側(cè)韁核簇狀放電介導(dǎo)抑郁發(fā)生的理論體系，從行為學(xué)和藥理學(xué)出發(fā)，進(jìn)行了大量電生理和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)給實(shí)驗(yàn)小鼠注射藥物后，在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在24小時(shí)后血液中已經(jīng)檢測不到氯胺酮的情況下，外側(cè)韁核簇狀放電仍然被阻斷，同時(shí)行為學(xué)上依然有抗抑郁效果。
如何解釋半衰期與藥效時(shí)長之間近100倍的差別？血液中明明已經(jīng)沒有氯胺酮，為什么還能維持藥效呢？
這確實(shí)是一個(gè)“奇怪”的現(xiàn)象。
“卡門”效應(yīng) 鎖定氯胺酮跑不掉
回到氯胺酮的作用機(jī)制。此前領(lǐng)域內(nèi)對于氯胺酮持續(xù)抗抑郁的解釋主要是從神經(jīng)可塑性的角度，卻忽略了氯胺酮作用最直接的靶點(diǎn)分子本身。胡海嵐團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核的簇狀放電依賴于大腦中最主要的興奮性遞質(zhì)谷氨酸受體NMDAR，而谷氨酸受體NMDAR正是氯胺酮的靶標(biāo)蛋白——氯胺酮要與谷氨酸受體NMDAR結(jié)合后，才能阻止外側(cè)韁核的簇狀放電。
“我們發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)小鼠注射1小時(shí)后，氯胺酮對外側(cè)韁核中的NMDA 受體電流有80%的抑制。有點(diǎn)出乎意料的是，在注射24小時(shí)后，仍然存在50%左右的抑制?！焙拐f。
谷氨酸受體NMDAR就像神經(jīng)元的門衛(wèi)，中間有一條通道，允許神經(jīng)元外的鈣離子向神經(jīng)元內(nèi)流動。之前的研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮與受體結(jié)合后，就被“嵌”在了“門”內(nèi)，像是被卡在了這個(gè)通道里出不來了。所以氯胺酮也叫做trapping blocker （陷入式阻斷劑）。
氯胺酮trapping在NMDA受體的pore region
“也許正是因?yàn)槁劝吠ㄔ诠劝彼崾荏w中影響了它的解離，所以躲開了肝臟中代謝酶的作用，因此可以持續(xù)地發(fā)揮作用?！?/span>
對這一假設(shè)，團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了一系列的論證。她們設(shè)法給神經(jīng)元一個(gè)刺激，打破結(jié)合的狀態(tài)，讓氯胺酮從受體中“掉下來”，再做電生理測試，發(fā)現(xiàn)氯胺酮對外側(cè)韁核神經(jīng)元NMDA受體電流的阻斷效果明顯降低，由此提示氯胺酮的長效性正是因?yàn)樗弧翱ā痹谑荏w里，解離很慢所造成。
同時(shí)，這項(xiàng)工作也比較了另一種類似氯胺酮的NMDAR阻斷劑美金剛（Memantine）的療效，發(fā)現(xiàn)雖然美金剛有類似氯胺酮的阻斷機(jī)制和親和力，但由于它的解離速度（off-rate）更快，只有短暫的抗抑郁效果。
胡海嵐介紹，這項(xiàng)基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究揭示了氯胺酮獨(dú)特的藥化特征，不但為臨床上實(shí)現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導(dǎo)，也將對新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)?！拔磥砦覀円苍S能通過調(diào)控氯胺酮‘卡’在受體里的時(shí)間，來延長氯胺酮的藥效，進(jìn)而減少重復(fù)給藥。”
胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)合影
右三和左三為本文的共同一作馬爽爽和陳敏博士
右五為通訊作者胡海嵐教授
本研究還得到了浙江大學(xué)段樹民教授、李浩洪教授、馬歡教授、張巖教授的大力支持。李啟靖教授、裴鋼教授、王路陽教授、張春雷博士、Carlos A. Zarate教授、陳偉教授、平淵教授、竺淑佳教授和吳承翰研究員為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。
該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃、浙江省領(lǐng)軍型創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)、上海高等研究院繁星科學(xué)基金和新基石研究員項(xiàng)目等資助。
（文 吳雅蘭 柯溢能/圖片由課題組提供)
