對(duì)于數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，注射胰島素已經(jīng)成為他們?nèi)粘Ｉ钪胁豢苫蛉钡闹委煼绞健?/p>
胰島素可以促使葡萄糖被細(xì)胞攝入進(jìn)行代謝，進(jìn)而降低血液里的葡萄糖濃度。然而，在現(xiàn)有的治療模式下，糖尿病患者通常需要每天多次皮下注射胰島素，以配合日常飲食規(guī)律，維持空腹血糖和餐后血糖平穩(wěn)，這無(wú)疑給糖尿病患者的日常生活帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。而一旦胰島素用量過(guò)多，便可能導(dǎo)致低血糖，給患者帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。
那么能不能研制出一種能夠精準(zhǔn)控制胰島素釋放的制劑，實(shí)現(xiàn)一次注射較長(zhǎng)時(shí)間有效控制血糖呢？這個(gè)老百姓的樸素愿望，也是胰島素發(fā)現(xiàn)100多年來(lái)國(guó)際科學(xué)界一直瞄準(zhǔn)的科學(xué)前沿問(wèn)題。
日前，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院顧臻教授和王金強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一款長(zhǎng)效胰島素制劑，能夠智能感知血糖的波動(dòng)，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)胰島素的釋放率，可實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖長(zhǎng)時(shí)間的智能調(diào)控。
打入皮下的長(zhǎng)效智能胰島素制劑可以在血糖升高時(shí)快速釋放胰島素，穩(wěn)定血糖
“這種可皮下注射的制劑是一種由胰島素和葡萄糖響應(yīng)性高分子形成的白色粉末狀復(fù)合物，目前在基于豬的大動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該種創(chuàng)新制劑顯示出長(zhǎng)效且智能響應(yīng)血糖變化的胰島素釋放特性。”顧臻表示，團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)臨床試驗(yàn)的申報(bào)，未來(lái)打一次胰島素管一周甚至在更長(zhǎng)時(shí)間范圍里安全平穩(wěn)控糖或?qū)⒊蔀楝F(xiàn)實(shí)。
這一成果也于12月6日，刊登在國(guó)際知名期刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)》上。
研究團(tuán)隊(duì)（右起：王金強(qiáng)研究員、顧臻教授、博士生張娟和王延芳）
仿生人體β細(xì)胞，打一針讓血糖穩(wěn)一周
人體的β細(xì)胞能感知葡萄糖濃度，并相應(yīng)地調(diào)控胰島素的分泌，來(lái)調(diào)整體內(nèi)葡萄糖的代謝速度。然而，糖尿病患者往往因失去β細(xì)胞（1型糖尿?。┗?qū)σ葝u分泌不敏感（2型糖尿病），無(wú)法維持正常血糖。
圍繞這一科學(xué)原理，顧臻和王金強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)仿生β細(xì)胞的功能，重點(diǎn)突破如何在單次給藥后，較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)既能在餐后快速地釋放胰島素，又能在空腹時(shí)緩慢地釋放胰島素這一難題。
“我們研制的新型復(fù)合物，由葡萄糖酸修飾的重組人胰島素與苯硼酸修飾的聚賴氨酸緊密結(jié)合而成?！鳖櫿榻榻B，這個(gè)新型復(fù)合物注射到皮下后類似一個(gè)胰島素的“儲(chǔ)庫(kù)”，既有利于胰島素長(zhǎng)期儲(chǔ)存在皮下，又便于在血糖上升時(shí)快速釋放。
復(fù)合物形成與胰島素糖響應(yīng)釋放示意圖
它的魔法在哪里呢？
這種新型復(fù)合物如同一個(gè)八爪魚，通過(guò)吸盤（苯硼酸）把帶有葡萄糖的胰島素牢牢抓住，改變了以往胰島素儲(chǔ)庫(kù)制劑易泄露、治療不長(zhǎng)久的困境，在正常血糖條件下，使復(fù)合物緩慢持續(xù)釋放少量胰島素，從而維持基礎(chǔ)血糖的穩(wěn)定。
而當(dāng)血液中葡糖糖濃度升高時(shí)，葡萄糖可以競(jìng)爭(zhēng)性地與該復(fù)合物的“吸盤”結(jié)合，進(jìn)而將胰島素迅速釋放，讓血糖回到正常范圍。
這種既“聰明”又持久的胰島素劑型，目前在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠和豬上實(shí)現(xiàn)了成功驗(yàn)證。王金強(qiáng)說(shuō)：“現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)，我們能夠通過(guò)一次給藥讓30千克1型糖尿病模型豬維持一周以上的正常血糖，并且沒有出現(xiàn)低血糖的癥狀。”
糖尿病小豬經(jīng)長(zhǎng)效智能胰島素制劑治療的血糖水平變化及復(fù)合物顆粒熒光圖片
來(lái)去無(wú)蹤的藥物膠囊，體內(nèi)不留痕跡
注射或植入的包含有生物材料的藥物制劑或器件往往存在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，那就是其中的材料一般會(huì)誘導(dǎo)纖維囊的形成。纖維囊的形成會(huì)影響制劑和器件發(fā)揮功能，比如抑制藥物的釋放。
顧臻和王金強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)的新型復(fù)合物，通過(guò)皮下注射后，會(huì)在脂肪層快速形成一個(gè)黃豆粒大小的藥物儲(chǔ)庫(kù)，而隨著胰島素的緩慢釋放，相關(guān)高分子材料也會(huì)被快速吸收。
“這個(gè)特性令我們很興奮。正是因?yàn)槲覀冮_發(fā)的材料以及劑型的獨(dú)特屬性，不會(huì)產(chǎn)生成纖維細(xì)胞的沉積，所以不形成囊狀物。”王金強(qiáng)介紹。
美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)前醫(yī)學(xué)與科學(xué)主席、論文合作者John Buse教授評(píng)價(jià)說(shuō)：“這是新型胰島素研發(fā)領(lǐng)域令人激動(dòng)的重要突破，幾十年來(lái)人們一直在追尋如何讓胰島素使用更方便和安全的方法?！?/p>
這項(xiàng)研究第一作者是浙江大學(xué)藥學(xué)院博士研究生張娟，論文共同通訊作者是顧臻和王金強(qiáng)。
值得一提的是，這是顧臻回國(guó)三年多來(lái)，組建的團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生的又一項(xiàng)創(chuàng)新進(jìn)展。“我們團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)圍繞臨床需求，堅(jiān)持問(wèn)題與產(chǎn)品導(dǎo)向，期盼讓更多生物醫(yī)藥創(chuàng)新早日惠及于民?！?/p>
