2024年2月28日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院徐平龍實(shí)驗(yàn)室與杭州市腫瘤醫(yī)院夏冰實(shí)驗(yàn)室、我院馮新華實(shí)驗(yàn)室和沈立實(shí)驗(yàn)室合作在Science Advances上在線發(fā)表了題為“IRF3 activates RB to authorize cGAS-STING-induced senescence and mitigate liver fibrosis”的原創(chuàng)研究。該工作通過鑒定STING-IRF3-RB信號(hào)軸，解析了天然免疫識(shí)別cGAS-STING通路誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的一種新型機(jī)制，并闡明了其在限制肝纖維化進(jìn)展中的重要生理功能。

cGAS-STING核酸識(shí)別通路是進(jìn)化上高度保守的、廣泛分布的組織損傷識(shí)別機(jī)制。該通路以經(jīng)典或非經(jīng)典的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑調(diào)控多種細(xì)胞生理過程，包括細(xì)胞自噬、蛋白質(zhì)合成、糖脂代謝、無膜細(xì)胞器組裝、細(xì)胞衰老等。盡管核酸識(shí)別cGAS-STING通路能夠誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞衰老表型，其作用機(jī)制以及在生理和病理中的功能尚不清楚。肝臟纖維化（Liver Fibrosis）引發(fā)肝硬化、肝功能衰竭和肝癌，是重要的健康問題。作為驅(qū)動(dòng)肝臟纖維化進(jìn)展的重要細(xì)胞類型，肝星狀細(xì)胞（HSC）的細(xì)胞衰老機(jī)制非常重要，能夠限制肝纖維化過程。課題組研究初期發(fā)現(xiàn)，cGAS-STING通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3在調(diào)控DNA損傷、復(fù)制壓力、氧化壓力等多種刺激因素誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老中有重要作用。進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn)IRF3激活后，能夠與細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)控蛋白/腫瘤抑制因子RB形成核內(nèi)復(fù)合物，激活RB并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。具體機(jī)制上，IRF3通過與RB互作形成IRF3-RB-E2F復(fù)合體，從而阻礙CDK4/6-cyclin D1-RB復(fù)合體的形成，因此保持RB在低磷酸化的活化狀態(tài)以阻滯細(xì)胞周期，從而誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)。功能層面，實(shí)驗(yàn)室利用兩種小鼠肝纖維化模型，結(jié)合免疫學(xué)、遺傳學(xué)及藥理學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)STING-IRF3-RB信號(hào)軸推動(dòng)活化的HSC細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)，產(chǎn)生衰老相關(guān)分泌表型（SASP）并減少膠原分泌。因此，全身性IRF3基因敲除或在肝星狀細(xì)胞中條件性敲除IRF3都能夠加劇肝臟的纖維化水平。此外，應(yīng)用CDK4/6抑制劑則能緩解IRF3缺失加劇的肝纖維化。

該工作鑒定了cGAS-STING-IRF3-RB信號(hào)軸這一非經(jīng)典的調(diào)控細(xì)胞衰老信號(hào)路徑，并揭示了其促進(jìn)肝星狀細(xì)胞衰老以減緩肝纖維化進(jìn)展的生理和病理功能。這些新發(fā)現(xiàn)展示了天然免疫應(yīng)答與細(xì)胞命運(yùn)決定之間的內(nèi)在分子聯(lián)系，也明確提出了天然免疫機(jī)制調(diào)控器官纖維化的疾病和細(xì)胞類型依賴性，并為肝纖維化的治療提供了新的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

徐平龍實(shí)驗(yàn)室的吳芑柔博士、冷小紅博士生為論文共同第一作者，通訊作者為徐平龍教授、夏冰教授、馮新華教授和沈立教授。研究工作也得到了浙江大學(xué)梁廷波教授、林俠教授、林愛福教授、王曉健教授等合作者的大力支持。研究受國自然創(chuàng)新研究群體、重點(diǎn)項(xiàng)目、杰青項(xiàng)目和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等基金資助。

IRF3-RB信號(hào)軸調(diào)控細(xì)胞衰老及肝臟纖維化的機(jī)制與功能

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj2102

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