神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要角色，參與神經(jīng)元的分化、形態(tài)發(fā)生、突觸生成、環(huán)路形成和維持等過程，對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、功能和健康至關(guān)重要。從秀麗線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠到人類，膠質(zhì)細(xì)胞的起源、結(jié)構(gòu)和功能在進(jìn)化上高度保守[1]。相對(duì)于神經(jīng)元而言，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的電活動(dòng)較弱，因而長期被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著支持、保護(hù)和營養(yǎng)等管家功能。
2024年3月5日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院康利軍教授團(tuán)隊(duì)在權(quán)威神經(jīng)科學(xué)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）上發(fā)表了題為“Phasic/tonic-like glial GABA differentially transduce for olfactory adaptation and neuronal aging”的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)，AMsh膠質(zhì)細(xì)胞可以通過兩條不同的GABA信號(hào)通路，分別調(diào)控嗅覺神經(jīng)元的實(shí)時(shí)嗅覺適應(yīng)性和長時(shí)程衰老退變（圖1）[2]。
圖1相位/持續(xù)型膠質(zhì)細(xì)胞GABA傳導(dǎo)差異性調(diào)控嗅覺適應(yīng)性與神經(jīng)元老化
“入芝蘭之室，久而不聞其香”，適應(yīng)性是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的特性之一?？道娊淌趫F(tuán)隊(duì)在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，在秀麗線蟲的化學(xué)感受器中，鞘狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（AMsh glia）可以通過GPCR感受氣味刺激并實(shí)時(shí)釋放GABA，作用于ASH感覺神經(jīng)元上的GABAA受體LGC-38，即時(shí)抑制ASH神經(jīng)元的活性，從而促進(jìn)嗅覺適應(yīng)性的產(chǎn)生。這項(xiàng)工作提出了嗅覺感受的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元雙受體模型，并揭示了膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)元適應(yīng)性產(chǎn)生的重要推動(dòng)力（Neuron 2020）[3]。然而， AMsh膠質(zhì)細(xì)胞如何分泌GABA？其對(duì)神經(jīng)元的調(diào)控作用和機(jī)制是否存在時(shí)空特異性？這些問題仍不清楚。
在本期Neuron發(fā)表的論文中，康利軍團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AMsh膠質(zhì)細(xì)胞在感受氣味刺激后，通過胞質(zhì)鈣升高，觸發(fā)囊泡型GABA分泌（依賴于囊泡型GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體UNC-47/VGAT），實(shí)時(shí)作用于ASH感覺神經(jīng)元，從而促進(jìn)嗅覺適應(yīng)性；而且，在靜息鈣水平下，AMsh膠質(zhì)細(xì)胞還可以通過bestrophin離子通道（Best-9/-13/-14），緩慢滲透性釋放GABA，激活ASH感覺神經(jīng)元上 GABAB受體GBB-1，進(jìn)而通過PLCβ信號(hào)通路，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子HSF-1的活性，延緩ASH神經(jīng)元的衰老退變。
這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了AMsh膠質(zhì)細(xì)胞-ASH感覺神經(jīng)元局域環(huán)路中具有不同重要生理功能的兩條GABA信號(hào)通路：（1）UNC-47/VGAT- LGC-38/GABAA快信號(hào)通路，其關(guān)鍵基因UNC-47主要定位于AMsh膠質(zhì)細(xì)胞的胞體和胞體近端的突起上，LGC-38則局限表達(dá)于ASH神經(jīng)元的胞體和軸突；（2）Bestropin- GBB-1/GABAB慢信號(hào)通路，其關(guān)鍵基因Bestropin通道和GBB-1分別廣泛表達(dá)于AMsh膠質(zhì)細(xì)胞和ASH神經(jīng)元的各個(gè)部位。此外，UNC-47/VGAT 依賴性GABA釋放需要高鈣觸發(fā)，而Bestropin通道可以在低鈣條件下釋放GABA。同時(shí)，相對(duì)于LGC-38/GABAA受體,GBB-1/GABAB受體對(duì)GABA的親和度更高，其激活所需的GABA濃度也更低。這些研究為我們深入理解膠質(zhì)細(xì)胞在感知覺編碼和神經(jīng)元衰老退變中的關(guān)鍵作用提供了新的視角。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院、浙江大學(xué)國際健康醫(yī)學(xué)研究院博士后程漢奎、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院2022屆博士陳杜、博士生李笑為該論文共同第一作者，康利軍教授為論文通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到了浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院段樹民院士、上海科技大學(xué)童夏靜教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院張永明和趙國華教授、香港城市大學(xué)胡志濤教授等人提供的大力支持與幫助。該研究受到國家科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等資助，得到浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共技術(shù)平臺(tái)的大力支持。
1. Nagai et al., Behaviorally consequential astrocytic regulation of neural circuits. Neuron (2021)109, 576-596.
2. Cheng et al., Phasic/tonic glial GABA differentially transduce for olfactory adaptation and neuronal aging, Neuron (2024)112, https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.006.
3. Duan et al. Sensory glia detect repulsive odorant and drive olfactory adaptation. Neuron (2020)108,707-721.
