分泌因子介導(dǎo)的細(xì)胞間對(duì)話在組織穩(wěn)態(tài)和代謝平衡的精細(xì)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，日益成為代謝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。除了胰島素、胰高血糖素等經(jīng)典內(nèi)分泌激素之外，近期研究發(fā)現(xiàn)脂肪、骨骼肌、肝臟等主要代謝器官能夠分泌多種因子（包括蛋白質(zhì)、脂類、核酸、代謝物等），通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等多種方式，對(duì)機(jī)體能量代謝產(chǎn)生重要調(diào)節(jié)作用。這些因子的合成分泌和功能異常與肥胖和2型糖尿病 (T2D) 等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。作為人體最大的運(yùn)動(dòng)和代謝器官，骨骼肌也具有分泌功能，通過合成和分泌肌肉分泌因子 (myokine)，在機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。尤其是在過去二十年時(shí)間里，肌肉分泌因子相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究受到領(lǐng)域內(nèi)的廣泛關(guān)注，取得了系列重要進(jìn)展。

  2024年3月2日，Life Metabolism期刊在線發(fā)表了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院孟卓賢教授團(tuán)隊(duì)和美國密歇根大學(xué)林建諜教授共同撰寫的綜述文章“Myokines: Metabolic Regulation in Obesity and Type 2 Diabetes”。文章就肌肉分泌因子在代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控，尤其是在肥胖和T2D病理進(jìn)程中的作用和機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。

 骨骼肌細(xì)胞具有高度異質(zhì)性和可塑性：根據(jù)收縮特性，可分為快肌和慢肌，根據(jù)外觀和代謝特征，可分為紅肌和白肌。骨骼肌作為人體最大的代謝器官之一，負(fù)責(zé)高達(dá)80%餐后葡萄糖的攝取。因此，骨骼肌葡萄糖感應(yīng)和利用障礙是T2D的重要病理生理機(jī)制之一。此外，我們和其他課題組的研究提示：生理（如饑餓、運(yùn)動(dòng)）和病理（如肥胖、衰老）條件下，骨骼肌能夠整合（Integrate）體內(nèi)營養(yǎng)、炎癥等代謝信號(hào)，動(dòng)態(tài)調(diào)控肌肉因子的合成和分泌，一方面通過自分泌和旁分泌通路調(diào)控骨骼肌再生功能和組織重塑，另一方面通過內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)控靶組織（如脂肪、胰腺、肝臟等）的代謝功能，從而在全身能量穩(wěn)態(tài)的精細(xì)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

  2003年，肌肉分泌因子第一次被正式命名為“myokine”。此后的二十年余時(shí)間見證了骨骼肌內(nèi)分泌功能和肌肉分泌因子研究領(lǐng)域的快速發(fā)展。通過梳理文獻(xiàn)，作者發(fā)現(xiàn)下列肌肉分泌因子的研究受到廣泛關(guān)注，進(jìn)展迅速：白細(xì)胞介素6（IL-6）、鳶尾素（Irisin）、肌肉生長抑制素（MSTN）、生長分化因子11 （GDF11）、成纖維細(xì)胞生長因子21 （FGF21）、愛帕琳肽（Apelin）、β-氨基異丁酸（BAIBA）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF）、鎳紋樣蛋白（Metrnl）、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）。因此，文中對(duì)這些因子的發(fā)現(xiàn)過程、調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)功能進(jìn)行了詳細(xì)介紹（圖1）。此外，文章還重點(diǎn)介紹了孟卓賢和林建諜教授團(tuán)隊(duì)在肌肉素（Musclin）和Dickkopf相關(guān)蛋白3（Dkk3）的功能和機(jī)制研究方面取得的最新研究進(jìn)展。該綜述試圖以這些分泌因子的研究為范例，總結(jié)過去，繼往開來，助力Myokine領(lǐng)域更好地開展基礎(chǔ)和臨床研究。

圖1  肌肉分泌因子與代謝調(diào)控

 運(yùn)動(dòng)對(duì)健康的益處已經(jīng)廣為人知，適度的運(yùn)動(dòng)也是對(duì)抗肥胖和T2D的有力方法。骨骼肌作為非肥胖人體最大的器官，在全身營養(yǎng)和能量代謝中起著舉足輕重的作用。此外，骨骼肌也是重要運(yùn)動(dòng)器官，這意味著它是介導(dǎo)體力活動(dòng)對(duì)身體健康影響的主要部位。肌肉分泌因子的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了人們對(duì)運(yùn)動(dòng)獲益的分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)。本文討論了運(yùn)動(dòng)在肌源性因子表達(dá)和分泌中的作用及其對(duì)代謝生理學(xué)和疾病的貢獻(xiàn)，梳理總結(jié)了運(yùn)動(dòng)影響代謝的分子機(jī)制（圖2）。進(jìn)一步全面解析肌肉分泌因子在內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的作用，揭示其在肥胖和T2D進(jìn)程中的病理生理意義，發(fā)現(xiàn)生活方式干預(yù)對(duì)上述過程的可逆調(diào)控和機(jī)制，將為肥胖和T2D的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)和策略。

圖2  運(yùn)動(dòng)通過調(diào)控肌肉分泌因子的表達(dá)影響靶組織穩(wěn)態(tài)和全身代謝平衡

 最后，作者從該領(lǐng)域未來發(fā)展的角度提出展望：盡管肌肉分泌因子的研究取得了重大進(jìn)展，但許多因子的準(zhǔn)確量化仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，有必要開發(fā)新的檢測(cè)技術(shù)和方法，發(fā)掘更多潛在的肌肉分泌因子。微量（空間）蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄測(cè)序等高通量檢測(cè)技術(shù)，以及抗體生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展和運(yùn)用，將大大推進(jìn)肌肉分泌因子的發(fā)現(xiàn)、功能解析和機(jī)制研究，為肥胖和T2D的病理生理機(jī)制提供新的見解和干預(yù)靶點(diǎn)。

 浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢研究員為論文的最后通訊作者, 美國密歇根大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林建諜教授為本文的共同通訊作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為本文第一單位。浙江大學(xué)-愛丁堡大學(xué)聯(lián)合學(xué)院生物醫(yī)學(xué)專業(yè)本科生陳芷恬為第一作者，浙江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)巴德年班本科生翁徵玄為第二作者。