在腫瘤治療領(lǐng)域中，一種名為“免疫治療”的新療法逐漸進(jìn)入公眾視野。其中抗PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)重啟人體免疫反應(yīng)、減少免疫逃逸來(lái)控制腫瘤進(jìn)展，極大改善了晚期患者的預(yù)后和長(zhǎng)期生存率，讓無(wú)數(shù)腫瘤患者看到了新的希望。
然而，實(shí)際應(yīng)用中不同腫瘤類(lèi)型對(duì)免疫治療的反應(yīng)性大不相同，患者之間的療效差異很大。除了腫瘤本身的突變因素外，腸道中的微生物群似乎也對(duì)腫瘤免疫治療的療效發(fā)揮著舉足輕重的作用。
北京時(shí)間2024年3月14日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王良靜教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳淑潔主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上發(fā)文。他們發(fā)現(xiàn)一種腸道菌群產(chǎn)生的小分子代謝物吲哚丙酸，可以持續(xù)調(diào)動(dòng)T細(xì)胞殺傷腫瘤，增強(qiáng)抗PD-1單抗在結(jié)直腸癌、乳腺癌色素瘤等實(shí)體腫瘤中的療效，有望為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供新策略。
Cell文章概念圖。免疫治療過(guò)程中，T細(xì)胞（弓箭）對(duì)腫瘤（猛獸）發(fā)起進(jìn)攻。普通T細(xì)胞（左側(cè)木質(zhì)箭）出現(xiàn)免疫耗竭；經(jīng)吲哚丙酸（右側(cè)金質(zhì)弓）激活的T細(xì)胞（右側(cè)金質(zhì)箭）則可持續(xù)殺傷腫瘤。靈感來(lái)自北宋蘇軾詞作《江城子·密州出獵》。
糞便“成員”竟然影響療效
在結(jié)直腸癌患者中，只有少數(shù)病人能從抗PD-1單抗等免疫治療中長(zhǎng)期獲益，且療效差異很大，難以達(dá)到臨床預(yù)期。針對(duì)這個(gè)臨床實(shí)踐中的痛點(diǎn)和國(guó)際前沿的難點(diǎn)，醫(yī)生和科學(xué)家們都積極探索增敏免疫治療的新策略。
浙大團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的研究發(fā)現(xiàn)，人體糞便中的主要成員——腸道共生菌可以影響免疫治療療效。他們抽絲剝繭尋找其中的奧秘，通過(guò)對(duì)糞便菌群的測(cè)序、篩選，“千里挑一”地分離了一株潛在的益生菌約氏乳酸桿菌，創(chuàng)新地發(fā)現(xiàn)給小鼠定植這種細(xì)菌就可以起到增敏免疫治療的作用，并鑒定出了起效的關(guān)鍵代謝物-吲哚丙酸。
浙大王良靜/陳淑潔課題組部分研究人員合影
免疫細(xì)胞被“打了雞血”
為了進(jìn)一步明確吲哚丙酸如何起到增強(qiáng)免疫治療的作用，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序和生信分析。結(jié)果顯示，一種高表達(dá)TCF-1的“干細(xì)胞樣”CD8+T細(xì)胞亞群在補(bǔ)充吲哚丙酸組小鼠的腫瘤微環(huán)境中顯著增加，這引起了團(tuán)隊(duì)的注意。
團(tuán)隊(duì)通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給予小鼠補(bǔ)充吲哚丙酸能夠使“干細(xì)胞樣”CD8+T細(xì)胞如“打雞血”般，在響應(yīng)免疫治療后自我更新、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞，從而持續(xù)殺傷腫瘤。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與單獨(dú)使用抗PD-1單抗相比，補(bǔ)充吲哚丙酸可以顯著減緩小鼠腫瘤生長(zhǎng)，增敏免疫治療療效。
細(xì)菌通過(guò)“馬拉松接力”產(chǎn)生代謝物
那么約氏乳酸桿菌如何產(chǎn)生吲哚丙酸這種代謝物呢？
令人意外的是，團(tuán)隊(duì)在細(xì)菌培養(yǎng)上清液中并沒(méi)有檢測(cè)到吲哚丙酸，反而檢測(cè)到了大量的、用于合成它的前體物質(zhì)吲哚乳酸。
為了明確答案，團(tuán)隊(duì)通過(guò)天生腸道內(nèi)不含任何菌群的無(wú)菌鼠開(kāi)展研究，發(fā)現(xiàn)約氏乳酸桿菌確實(shí)只能將色氨酸代謝為吲哚乳酸，需要另一種梭菌屬成員生孢梭菌的幫助才能進(jìn)一步將吲哚乳酸代謝為吲哚丙酸。
約氏乳酸桿菌和生孢梭菌“馬拉松接力”產(chǎn)生吲哚丙酸
這兩種細(xì)菌就如馬拉松接力一般同心協(xié)力，不禁讓團(tuán)隊(duì)成員感嘆，細(xì)菌之間也像人類(lèi)社會(huì)一樣存在著復(fù)雜又精細(xì)的合作與共贏。這樣一種細(xì)菌間的合作模式，是本研究的一大亮點(diǎn)。
“這也提示我們，為什么有的患者免疫治療效果欠佳，可能是因?yàn)槟c道菌群存在個(gè)體差異，兩種相關(guān)腸道菌株的豐度不盡相同?！蓖趿检o說(shuō)，團(tuán)隊(duì)的研究目標(biāo)是能夠個(gè)性化、精準(zhǔn)化地給予患者腸道微生態(tài)治療。
臨床轉(zhuǎn)化正在快馬加鞭
這種策略對(duì)哪些腫瘤有效呢？
浙大團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將這一發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、黑色素瘤等小鼠腫瘤模型以及結(jié)直腸癌患者來(lái)源的類(lèi)器官上進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這種小分子代謝物均起到了調(diào)動(dòng)殺傷T細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)免疫治療的作用，顯示出了臨床轉(zhuǎn)化中的巨大潛力。
對(duì)于未來(lái)何時(shí)能夠真正將實(shí)驗(yàn)室技術(shù)運(yùn)用到患者，王良靜提到，目前腸道菌群研究多基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或環(huán)境來(lái)源的模式菌株，人源性菌株主要分離自國(guó)外人群，缺少功能機(jī)制明確的國(guó)人來(lái)源的共生菌資源。團(tuán)隊(duì)正在著力填補(bǔ)這一缺口，在既往研究的基礎(chǔ)上篩選了一系列具有抗癌潛力的核心菌株，正加緊進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。
《細(xì)胞》雜志的評(píng)審專(zhuān)家認(rèn)為：“該工作所闡釋的基本概念非常新穎，研究結(jié)果令人興奮且非常重要，主要觀點(diǎn)對(duì)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)很有意義?！币苍S在不久的將來(lái)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群實(shí)現(xiàn)抗癌將會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。
菌源性代謝物調(diào)控免疫干性增敏免疫治療的研究設(shè)計(jì)示意圖
王良靜和陳淑潔為本文共同通訊作者。浙江大學(xué)研究生賈丁佳成、王其溫、戚亞?wèn)|、姜堯、何嘉敏為本文共同第一作者。本研究還受到浙大姒健敏教授、王迪教授、朱永群教授、汪洌教授、岑棟醫(yī)師等的支持與幫助。浙大二院為第一單位和最后通訊單位。
本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題的資助。
文字記者：柯溢能、李俊元、孫泳
攝影記者：朱原之/科研圖片由團(tuán)隊(duì)提供
視頻制作：劉宇翔、李俊元
