2024年3月22日，浙江大學生命科學研究院馮新華課題組在Nature Communications上發(fā)表題為“SNX8 enables lysosome reformation and reverses lysosomal storage disorder”的研究論文。該研究以溶酶體再生通路為切入點，闡述了通過增強溶酶體功能從而抑制溶酶體貯積病發(fā)展的新思路。該研究揭示了分選蛋白SNX8可作為治療溶酶體貯積病的潛在靶點，同時篩選出了數(shù)個以SNX8為靶點，可有效緩解溶酶體貯積病表型的小分子藥物（圖1）。

圖1. SNX8作為溶酶體貯積病的藥物靶點，

上調其功能可以通過促進溶酶體再生從而達到抑制溶酶體貯積病的效果

 溶酶體貯積病是一類罕見遺傳病，由溶酶體功能相關的基因的突變所導致。溶酶體貯積病通常發(fā)病早，病程進展快速，患者預期存活年限較短。但由于單一病種的患病幾率非常低，而目前針對溶酶體貯積病的治療方案均著眼于恢復致病蛋白的功能，因此無法擺脫“私人訂制”的問題，難以作為常規(guī)化的治療手段推廣。該研究轉換思路，通過分選蛋白SNX8上調溶酶體再生通路，非特異性地恢復溶酶體功能，以達到廣譜化性治療溶酶體貯積病的目的。實驗結果表明，通過上調該軸線，溶酶體貯積病的各項病理表型得以緩解，包括細胞層面的溶酶體貯積、膜運輸受阻、饑餓耐受度下降等，以及小鼠腦部神經元數(shù)量下降、小鼠肌肉力量與平衡性喪失等，均得到了有效的抑制。通過針對一個小分子藥物庫的篩選，課題組進一步得到了三個能有效促進SNX8與溶酶體結合的小分子藥物，并證實這三種藥物均能有效緩解溶酶體貯積病的病理表型。該三種藥物均已獲批國家發(fā)明專利。本項研究表明，非特異性上調溶酶體功能是潛在的廣譜治療溶酶體貯積病的可行策略，而SNX8亦是針對溶酶體貯積病的藥物開發(fā)的可用靶點。該研究的成果具備很高的臨床應用前景，并能有效推動溶酶體貯積病領域的新型藥物與治療方案的開發(fā)。

 李欣然博士（浙江大學杭州國際科創(chuàng)中心研究員，原浙大生研院青年研究員）與向聰博士（重慶醫(yī)科大附屬婦女兒童醫(yī)院助理研究員，原浙大生研院博士研究生）為論文的共同第一作者，馮新華教授為論文的通訊作者。該研究獲得了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、國家博士后人才引進項目，以及浙江大學科研發(fā)展專項基金等項目的資助。

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