2024年4月1日，浙江大學(xué)生命科學(xué)院趙斌實(shí)驗(yàn)室在《Hepatology》在線發(fā)表了題為“Nuclear KRT19 is a transcriptional co-repressor promoting histone deacetylation and liver tumorigenesis”的研究論文。該研究闡明了肝癌細(xì)胞中高表達(dá)的細(xì)胞骨架蛋白Keratin 19 （KRT19）可以進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，通過促進(jìn)CoREST復(fù)合物組裝，激活HDAC1的去乙?；富钚?，進(jìn)而抑制肝細(xì)胞特異性基因表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌去分化的新機(jī)制。

原發(fā)性肝癌是全球第四大腫瘤致死病因，目前的治療手段十分有限。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC，占75%-85%）是最常見的肝癌類型。去分化是HCC發(fā)展過程中的一個頻發(fā)事件，其中一部分HCC細(xì)胞會轉(zhuǎn)變成肝癌干細(xì)胞并特異表達(dá)一些標(biāo)志基因，如KRT19等。研究表明KRT19陽性的HCC具有更差的預(yù)后、更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移和耐藥性。但KRT19在HCC中是否有功能及其具體機(jī)制還不清楚。

利用小鼠體內(nèi)肝細(xì)胞多重基因編輯，趙斌團(tuán)隊(duì)證明了KRT19對小鼠肝癌發(fā)生具有重要作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)KRT19可以進(jìn)入細(xì)胞核，并通過直接結(jié)合組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）和REST輔抑制因子1（RCOR1），進(jìn)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄共抑制作用。HDAC1和RCOR1是CoREST（Co-repressor of REST）復(fù)合物中兩個重要成員。生物化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)KRT19通過促進(jìn)CoREST復(fù)合物的穩(wěn)定，激活其中HDAC1的去乙?；富钚浴Ｒ虼?，在高表達(dá)KRT19的肝癌細(xì)胞中，肝細(xì)胞分化相關(guān)基因的啟動子或增強(qiáng)子區(qū)組蛋白乙酰化水平降低。通過這一機(jī)制KRT19抑制了肝細(xì)胞分化，促進(jìn)了腫瘤干性，從而促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展。系統(tǒng)性篩選發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子FOXP4的上調(diào)直接誘導(dǎo)了KRT19在肝癌中的異常高表達(dá)。此外，在小鼠原發(fā)肝癌模型和人肝癌PDX（Patient-derived xenografts）模型上的研究表明HDAC抑制劑可以選擇性的抑制KRT19高表達(dá)的肝癌。

這一研究證明了KRT19具有一種新的調(diào)控組蛋白去乙酰化的活性，并因此在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。這一研究還為肝癌的精準(zhǔn)治療提示了新的表觀遺傳學(xué)策略。趙斌實(shí)驗(yàn)室博士生韓世勛、鐘國軒和方東實(shí)驗(yàn)室博士生樊浩楠為本文的共同第一作者，通訊作者為趙斌教授。該工作得到了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院方東研究員、馮新華教授、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院丁琛教授、徐彥輝教授和浙大附屬一院梁廷波教授等合作實(shí)驗(yàn)室的大力支持。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等資助。

原文鏈接：https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/nuclear_krt19_is_a_transcriptional_co_repressor.832.aspx