近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院羅建紅教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry發(fā)表論文，揭示了導(dǎo)致孤獨(dú)癥小鼠模型NL3^R451C認(rèn)知僵化的前額葉-紋狀體環(huán)路功能紊亂機(jī)制。認(rèn)知靈活性是執(zhí)行功能的重要組成部分，使動(dòng)物能對(duì)不斷變化的環(huán)境條件做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）的特征是社交障礙和重復(fù)刻板行為及興趣受限，其底層機(jī)制都可能涉及認(rèn)知/行為的靈活性缺陷。

神經(jīng)連接蛋白-3（NL3）在突觸形成和功能中具有重要作用，其R451C錯(cuò)義突變與ASD有關(guān)，該位點(diǎn)敲入小鼠模型NL3^R451C具有孤獨(dú)癥樣表型特征。作者采用二項(xiàng)選擇任務(wù)發(fā)現(xiàn)NL3^R451C小鼠的選擇正確率低、連續(xù)選錯(cuò)增加以及反應(yīng)時(shí)間顯著更長(zhǎng)，表明該KI小鼠在動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)任務(wù)中表現(xiàn)出行為靈活性和決策能力的缺陷。

為了研究基于獎(jiǎng)賞的學(xué)習(xí)任務(wù)中參與靈活決策過(guò)程的神經(jīng)基礎(chǔ)，作者通過(guò)單神經(jīng)元放電記錄分析，發(fā)現(xiàn)該KI小鼠伏隔核（NAc）中等棘狀神經(jīng)元（pMSN）對(duì)線索刺激響應(yīng)增強(qiáng)，但精準(zhǔn)性和利用度均下降；在持續(xù)試驗(yàn)中，預(yù)期階段中KI小鼠的pMSN活動(dòng)比例和放電變化受先前選擇任務(wù)結(jié)果的調(diào)節(jié)幅度下降，提示經(jīng)驗(yàn)依賴的神經(jīng)可塑性受損。

作者進(jìn)一步評(píng)估了中腦-邊緣多巴胺（DA）信號(hào)在KI小鼠認(rèn)知僵化中的作用，結(jié)果觀察到KI小鼠對(duì)獲得或錯(cuò)過(guò)獎(jiǎng)賞的DA信號(hào)響應(yīng)與WT小鼠明顯不同，特別是在錯(cuò)過(guò)獎(jiǎng)賞時(shí)KI小鼠DA信號(hào)響應(yīng)依然顯著上升，丟掉了WT小鼠錯(cuò)過(guò)獎(jiǎng)賞時(shí)DA下沉的典型反應(yīng)?？傊?，KI小鼠用于激勵(lì)和指導(dǎo)目標(biāo)導(dǎo)向?qū)W習(xí)的DA動(dòng)力學(xué)和獎(jiǎng)賞-預(yù)期誤差（RPE）信號(hào)被顯著破壞，這在定勢(shì)轉(zhuǎn)換任務(wù)中會(huì)阻礙新策略的獲取。

緊接著，作者通過(guò)光纖鈣信號(hào)記錄發(fā)現(xiàn)KI小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）-NAc環(huán)路受損，而在mPFC中重新表達(dá)NL3則可以有效挽救KI小鼠的認(rèn)知僵化的行為表型，并同時(shí)重建mPFC-NAc的輸出、NAc MSN編碼和DA信號(hào)動(dòng)態(tài)，確立了mPFC在NL3^R451C小鼠認(rèn)知靈活性缺陷中的關(guān)鍵作用。

總之，該研究揭示了前額葉-紋狀體環(huán)路功能及DA調(diào)制功能紊亂與ASD小鼠認(rèn)知僵化的關(guān)聯(lián)，為認(rèn)知/行為靈活性缺陷的神經(jīng)機(jī)制提供了新的見解，并提供了潛在的干預(yù)新策略。

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院羅建紅教授、許均瑜副教授和林燊博士為本文共同通訊作者；林燊博士、范翠英博士和博士生王皓冉為本文共同第一作者。博士生李曉凡、蘭珮瑄、曾嘉麗、李慧嫻也對(duì)本研究做出重要貢獻(xiàn)。本研究工作受國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)/面上項(xiàng)目、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、浙江省殘疾人基金會(huì)孤獨(dú)癥研究專項(xiàng)基金的資助。