近年來，乳酸在腫瘤微環(huán)境中扮演的多重角色已被大量研究報道。與過去對于乳酸是一種“代謝廢物”的認識不同，人們越來越認識到乳酸在腫瘤代謝中不僅充當能量物質(zhì)，也是一種重要的信號分子。2019年，有關乳酸在表觀遺傳學方面的作用被報道，蛋白質(zhì)乳酸化修飾成為了新的研究熱點，學界對它的認識也逐漸深入。乳酸在腫瘤微環(huán)境代謝重塑、蛋白質(zhì)乳酸化、免疫抑制、耐藥、表觀遺傳學和腫瘤轉(zhuǎn)移等眾多方面發(fā)揮關鍵作用，并且與腫瘤患者的不良預后密切相關。

2024年3月26日，浙江大學基礎醫(yī)學院卓巍教授團隊在Cancer Letters發(fā)表了題為“The emerging role of lactate in tumor microenvironment and its clinical relevance”的綜述文章。文章就乳酸在腫瘤進展和耐藥的不同方面所起的作用進行了系統(tǒng)綜述。

腫瘤細胞具有無限生長潛能、細胞死亡抵抗、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等特點，在這一過程中，代謝模式的改變起著重要作用。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞經(jīng)歷代謝重編程。在這一過程中，腫瘤細胞產(chǎn)生大量乳酸。本文綜述了腫瘤微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運機制，及其在腫瘤微環(huán)境中的發(fā)揮的重要功能。對于腫瘤細胞來說，一方面，乳酸作為代謝產(chǎn)物，可借助乳酸轉(zhuǎn)運蛋白在細胞間流通利用來促進腫瘤細胞生長，它也能作為信號分子，直接激活特異性受體以及下游代謝、生長等相關通路。進入細胞核中的乳酸還能夠通過乳酸化進行蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在表觀遺傳學層面產(chǎn)生深刻影響（圖1）。

圖1乳酸代謝重編程在腫瘤微環(huán)境中的作用

除了腫瘤細胞本身，乳酸也影響著腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞，它能夠抑制免疫細胞（如，CD8+ T細胞，NK細胞）的殺傷功能、調(diào)節(jié)腫瘤相關成纖維細胞的代謝，協(xié)調(diào)細胞間的“代謝共生”等。值得注意的是，乳酸的影響不僅僅在于促進腫瘤發(fā)生發(fā)展，它似乎也能夠為免疫細胞提供碳源來幫助腫瘤免疫，這一“雙重”作用值得進一步探索（圖2）。

圖2乳酸在腫瘤微環(huán)境重塑中的作用

從腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的角度來看，乳酸可促進腫瘤細胞增殖，抑制鐵死亡、失巢凋亡等程序性細胞死亡過程，同時推動腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和腫瘤血管生成來幫助腫瘤轉(zhuǎn)移。進一步地，通過腫瘤微環(huán)境的重塑，乳酸還提升了腫瘤細胞對于化療、免疫治療的耐藥性，具有深刻的臨床意義（圖3）。

圖3乳酸在腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中的作用

因此，靶向乳酸生成、轉(zhuǎn)運及乳酸化等相關通路的藥物具有相當?shù)哪[瘤治療潛力。本文進一步總結(jié)了目前已經(jīng)進入臨床試驗的乳酸代謝相關靶向藥物，并且提出多靶點聯(lián)合治療將有可能進一步提高治療效果（圖4）。

圖4 針對乳酸代謝相關靶點的潛在臨床策略和藥物

最后，作者從該領域未來發(fā)展的角度提出展望：乳酸的表觀遺傳學研究取得重大進展，但乳酸化與其他蛋白質(zhì)修飾之間如乙?；年P系有待進一步探索，研發(fā)靶向乳酸化過程的藥物可能具有治療潛力；同時，乳酸在腫瘤代謝和腫瘤免疫微環(huán)境重塑中均起到重要作用，提示免疫治療與靶向乳酸代謝的聯(lián)合治療策略值得進一步嘗試。此外，L-乳酸的光學異構體D-乳酸，近來也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤代謝、免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用，目前這一領域的研究還存在較大空白，D-乳酸在腫瘤進展與轉(zhuǎn)移中的作用值得進一步探索。

浙江大學基礎醫(yī)學院卓巍教授和合作博士后張露為論文的共同通訊作者，浙江大學基礎醫(yī)學院為本文第一作者單位。浙江大學2020級臨床醫(yī)學專業(yè)本科生陳思含、浙江大學臨床醫(yī)學（5+3）專業(yè)本科生徐逸檸為共同第一作者。