造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs），具有自我更新與多能分化的潛能，位于造血細胞金字塔層級頂端，每天為血液系統(tǒng)提供多達 2800億個細胞。正是由于HSCs在體內(nèi)長期重建的能力，造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT） 現(xiàn)已成為治療各種類型的血液和免疫疾病的一種新型方案。最近的研究表明，很多環(huán)境因素以及不良的生活方式，例如空氣污染、吸煙、飲酒等，都會對體內(nèi) HSCs數(shù)目和功能產(chǎn)生不利的影響，同時也是HSCT后出現(xiàn)植入不良和移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GvHD）的危險因素。

  近年來，微塑料污染逐漸進入人們的視野。隨著科學研究深入發(fā)展，人們意識到微塑料嚴重污染環(huán)境同時對于人類的健康與生存也存在一定的威脅。微塑料通常指直徑小于5mm的塑料顆粒，它們主要來源于塑料制品的分解、風化，或因特殊需要直接生成。最新研究顯示，人體糞便、肺、胎盤、心臟以及血液中均發(fā)現(xiàn)存在微塑料。據(jù)估計，人一周平均攝入約0.5 ~ 1 g微塑料。此前，多項研究已表明，接觸微塑料會導致機體消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的氧化應激和炎癥，同時還會擾亂腸道菌群和相關代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)。然而，微塑料對HSCs自我更新的影響和作用機制，以及對臨床上接受HSCT患者的生存的影響，仍然缺乏相對全面的了解。

  2024年3月29日，浙江大學基礎醫(yī)學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員團隊在Cell Discovery上發(fā)表了題為“Microplastics Dampen the Self-renewal of Hematopoietic Stem Cells by Disrupting the Gut Microbiota-Hypoxanthine-Wnt Axis”的研究論文，該研究通過構建小鼠微塑料模型，證明長期攝入微塑料可對HSCs的數(shù)目與功能造成嚴重的損害。通過16S rDNA、代謝組測序和轉錄組測序，揭示了微塑料通過破壞小鼠腸道結構和通透性，改變腸道菌群以及代謝物的豐度（理研菌和次黃嘌呤），最終使骨髓HSCs中的次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶（hypoxanthine phosphoribosyltransferase，HPRT）-Wnt信號通路失活。此外，研究人員還在為HSCT患者提供HSCs的健康供者中證實，患者的生存時間與供者體內(nèi)微塑料水平呈負相關，與供者糞便中理研菌和次黃嘌呤的豐度呈正相關。

  首先，研究人員分別建立了短期、長期微塑料攝取模型。實驗結果顯示短期攝入微塑料對于機體HSCs影響不大；但長期攝入微塑料后，小鼠HSCs數(shù)目降低且體內(nèi)的移植重建能力明顯減弱。隨后，研究人員利用糞菌移植、微塑料體外共培養(yǎng)和體內(nèi)尾靜脈注射微塑料模型，證明微塑料的造血毒性是通過破壞小鼠腸道結構和通透性，誘發(fā)腸道菌群以及代謝物穩(wěn)態(tài)失衡，最終使骨髓HSCs中HPRT-Wnt信號通路失活而導致的，而不是直接對HSCs產(chǎn)生毒性作用。此外，對微塑料處理小鼠給予理研菌或次黃嘌呤的回補，以及在HSCs培養(yǎng)系統(tǒng)中添加WNT10A，基本都可以彌補微塑料誘導產(chǎn)生的HSCs缺陷。最后，研究人員收集了HSCT的供者糞便和血液樣本進行驗證，證實供者體內(nèi)微塑料含量越高，患者HSCT后出現(xiàn)植入失敗或植入不良的幾率越大。

圖1文章示意圖

  綜上所述，該項研究揭示了微塑料對HSCs數(shù)目和功能損害的具體作用機制，并為預防微塑料帶來的造血損傷提供了潛在的解決策略。同時，對臨床實踐中篩選更為合適的健康供者的進行HSCT，提高病人移植的成功率也具有一定的指導意義。

  浙江大學基礎醫(yī)學院博士生姜玲俐、博士生韓穎麗、博士后王琪煒和浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院葉逸山醫(yī)師為本文共同第一作者。浙江大學基礎醫(yī)學院/良渚實驗室錢鵬旭研究員、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院/良渚實驗室黃河教授為本文的共同通訊作者。浙江大學醫(yī)學院和良渚實驗室的公共技術平臺為本工作提供了大力支持。

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