我們每天的清醒時(shí)間中有80%在進(jìn)行各種社交活動(dòng)，良好的社交環(huán)境不僅對(duì)我們個(gè)人的生存繁衍和社會(huì)群體的和諧穩(wěn)定不可或缺，還能為我們提供必要的情緒價(jià)值，對(duì)維持精神健康也至關(guān)重要。然而，社交功能障礙在很多神經(jīng)精神疾病中普遍存在，例如自閉癥、抑郁癥、社交恐懼癥等?；乇芎涂謶稚缃粓?chǎng)景是社交恐懼癥的典型行為癥狀，嚴(yán)重危害患者身心健康和社會(huì)功能。不良社交經(jīng)歷是社交恐懼行為發(fā)生的重要誘因，然而到目前為止，這些負(fù)性社交經(jīng)歷如何影響大腦功能從而導(dǎo)致社交恐懼行為還很不清楚。

2024年5月13日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院、雙腦中心徐晗教授課題組在Nature Communications期刊上在線發(fā)表了題為“The basal forebrain to lateral habenula circuitry mediates social behavioral maladaptation”的工作。首次揭示了基底前腦（basal forebrain, BF）谷氨酸能神經(jīng)元通過到外側(cè)韁核（lateral habenula, LHb）的神經(jīng)投射通路調(diào)控社交恐懼行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

基底前腦位于雙側(cè)大腦半球前端腹側(cè)，因富含膽堿能神經(jīng)元而聞名，而對(duì)于其它兩類主要類型神經(jīng)元（GABA能和谷氨酸能神經(jīng)元）的功能還知之甚少。團(tuán)隊(duì)在2021年的一項(xiàng)工作首次揭示了BF一類表達(dá)SST的GABA能神經(jīng)元調(diào)控社會(huì)交互行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制^[1]，提示BF內(nèi)不同類型神經(jīng)元在行為調(diào)控中具有特異性。有趣的是，一項(xiàng)人類腦成像研究顯示，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者在處理與創(chuàng)傷相關(guān)的詞語時(shí)，BF的活動(dòng)顯著增加^[2]。類似地，最近報(bào)道還發(fā)現(xiàn)在面對(duì)憤怒表情時(shí)，社交焦慮癥狀較嚴(yán)重的個(gè)體其BF表現(xiàn)出異常的活化，這些腦成像研究表明BF參與了負(fù)面情緒的處理^[3]。然而，BF是否以及如何直接參與社交恐懼行為仍然是一個(gè)重要但未解決的問題。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用條件性社交恐懼造模在小鼠中誘導(dǎo)出穩(wěn)定且強(qiáng)烈的社交恐懼行為。通過在體多通道電生理和光纖鈣測(cè)量技術(shù)發(fā)現(xiàn)社交恐懼行為發(fā)生時(shí)BF內(nèi)有大量表達(dá)vGluT2的谷氨酸能神經(jīng)元被激活，而膽堿能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元活動(dòng)變化不明顯。采用神經(jīng)元類型特異性操縱技術(shù)發(fā)現(xiàn)只有抑制vGluT2神經(jīng)元可以顯著減輕社交恐懼行為癥狀，說明這群谷氨酸能神經(jīng)元在社交恐懼表達(dá)中發(fā)揮重要作用。

BF vGluT2神經(jīng)元是通過怎樣的下游神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用的呢？團(tuán)隊(duì)首先采用病毒示蹤和腦片電生理技術(shù)揭示vGluT2神經(jīng)元與腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和外側(cè)韁核（LHb）均有密切的解剖學(xué)連接和單突觸功能聯(lián)系。有趣的是，社交恐懼行為發(fā)生時(shí)BF vGluT2→LHb的投射被選擇性激活，并且特異性抑制BF vGluT2→LHb投射通路能夠明顯降低小鼠的社交恐懼行為，而抑制BF vGluT2→VTA的投射作用不明顯。進(jìn)一步通過腦片膜片鉗技術(shù)，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)BF vGluT2→LHb投射通路能夠如此特異的調(diào)控社交恐懼行為是因?yàn)闂l件性社交恐懼造模增強(qiáng)了BF到LHb的谷氨酸能突觸連接。

圖示基底前腦調(diào)控社交恐懼行為的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制

該項(xiàng)研究從環(huán)路層面和細(xì)胞亞群水平提出以基底前腦為中心的社交恐懼表達(dá)新機(jī)制，對(duì)于我們理解社交焦慮疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)有重要啟示，未來可能會(huì)對(duì)社交恐懼和社交焦慮疾病的治療提供新的方向。

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院汪軍副教授為該論文的共同第一作者和共同通訊作者，課題組成員楊倩、劉雪、李杰為該論文共同第一作者，徐晗教授為通訊作者。該研究工作得到了浙江大學(xué)段樹民教授、胡玉正教授，上海交通大學(xué)徐天樂教授等的指導(dǎo)和幫助，受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。