代謝重編程是腫瘤的基本特征之一。腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下仍優(yōu)先通過糖酵解途徑而不是線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生能量，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。這種異常的代謝方式導(dǎo)致腫瘤細胞過度依賴葡萄糖代謝產(chǎn)生乳酸，并同時抑制了三羧酸（TCA）循環(huán)等氧化代謝途徑，減少了細胞內(nèi)氧化壓力并同時產(chǎn)生大量用于生物合成的代謝中間體，促進腫瘤細胞的快速增殖。腫瘤細胞如何協(xié)調(diào)糖酵解以及TCA循環(huán)也一直是腫瘤代謝領(lǐng)域的重點研究方向。
O-GlcNAc糖基化修飾是發(fā)生在蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上的動態(tài)單糖修飾。細胞內(nèi)約有2-5%流量的葡萄糖進入己糖胺合成途徑（HBP）進行代謝， 經(jīng)一系列的酶催化產(chǎn)生 O-GlcNAc 糖基化的供體 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。糖基化轉(zhuǎn)移酶(OGT)負責(zé)催化GlcNAc添加到目標蛋白絲氨酸或蘇氨酸羥基上，糖基水解酶(OGA)負責(zé)GlcNAc的水解。O-GlcNAc糖基化參與調(diào)控了轉(zhuǎn)錄、蛋白合成、代謝重編程、細胞周期進程等主要的生物學(xué)過程。O-GlcNAc糖基化修飾在多種腫瘤中表達上調(diào)，并與患者的預(yù)后呈顯著負相關(guān)。
近日，浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物化學(xué)研究所易文/朱強團隊在Cell Death and Differentiation雜志在線發(fā)表題為“ The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth” 的研究論文。該研究報道了O-GlcNAc糖基化修飾通過c-Myc–PDK2軸重塑TCA循環(huán)調(diào)控結(jié)直腸癌生長的新機制，為結(jié)直腸癌的臨床治療提供新思路。
研究團隊首先通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，OGT的表達水平在結(jié)腸癌組織中顯著上調(diào)。在結(jié)直腸癌細胞系中敲低OGT顯著抑制了細胞的增殖能力，并伴隨著糖酵解水平下降，TCA循環(huán)和氧化磷酸化代謝水平上升。轉(zhuǎn)錄組分析表明OGT缺失會顯著抑制協(xié)調(diào)糖酵解和TCA循環(huán)的關(guān)鍵蛋白丙酮酸脫氫酶激酶2（PDK2）的表達。通過雙熒光素酶報告基因和染色質(zhì)免疫共沉淀實驗，團隊進一步證實了癌基因c-Myc是PDK2的轉(zhuǎn)錄因子，并正向調(diào)控PDK2的表達?；匮aPDK2的表達能有效恢復(fù)c-Myc敲低介導(dǎo)的細胞增殖抑制，表明在結(jié)腸癌中PDK2是c-Myc的主要效應(yīng)蛋白。抑制OGT活性會導(dǎo)致 c-Myc的蛋白水平下降，而對c-Myc轉(zhuǎn)錄水平無明顯影響，暗示糖基化影響c-Myc蛋白穩(wěn)定性。通過質(zhì)譜和生物化學(xué)實驗手段，該團隊確定了S415是結(jié)直腸癌細胞中c-Myc主要O-GlcNAc修飾位點。進一步研究發(fā)現(xiàn)該位點的糖基化增強了c-Myc的蛋白穩(wěn)定性，激活PDK2的表達，抑制TCA循環(huán)以及活性氧（ROS）的產(chǎn)生，促進結(jié)直腸癌細胞增殖以及腫瘤生長。
圖1：OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌生長
綜上所述，該研究揭示了OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌葡萄糖代謝的分子機制（圖2）。鑒于c-Myc糖基化結(jié)腸癌中高表達，并且與結(jié)腸癌進程呈正相關(guān)，該研究成果的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了干預(yù)c-Myc糖基化可以作為治療結(jié)腸癌的潛在策略。
圖:2：OGT–c-Myc–PDK2軸調(diào)控結(jié)腸癌生長的工作模式圖
浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生汪慧娟為論文的第一作者，百人計劃研究員朱強和易文教授為論文的共同通訊作者。這項工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家杰出青年基金、浙江大學(xué)創(chuàng)新團隊培育項目的資助。
原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s41418-024-01315-4?utm_source= rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20240522&utm_content=10.1038%2Fs41418-024-01315-4
