2024年7月10日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院陳報(bào)恩實(shí)驗(yàn)室在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）以長(zhǎng)文在線發(fā)表了題為“Stearoylation cycle regulates the cell surface distribution of the PCP protein Vangl2”的研究論文。該研究揭示了平面細(xì)胞極性關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Vangl2的亞細(xì)胞定位和功能受到硬脂?；揎椀膭?dòng)態(tài)調(diào)控。
圖1. 硬脂?；揎椦h(huán)調(diào)控Vangl2的亞細(xì)胞定位和功能
平面細(xì)胞極性（planar cell polarity, PCP）主要表征蛋白質(zhì)和細(xì)胞器在細(xì)胞平面上的不對(duì)稱分布，對(duì)細(xì)胞間通信、胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)等至關(guān)重要。PCP缺陷會(huì)導(dǎo)致多種人類疾病，包括出生缺陷、癌癥等。因此，深入理解PCP的分子調(diào)控機(jī)制對(duì)基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究均具有重要意義。PCP的建立依賴于其核心組分的動(dòng)態(tài)運(yùn)輸和不對(duì)稱分布。Vangl2是PCP的核心組分，其功能異常和神經(jīng)管缺陷（neural tube defects, NTD）、癌癥等疾病關(guān)系密切。Vangl2的動(dòng)態(tài)定位對(duì)其功能發(fā)揮十分關(guān)鍵，但調(diào)控Vangl2動(dòng)態(tài)定位的分子機(jī)制尚不明確。蛋白質(zhì)長(zhǎng)鏈脂肪?；╨ong-chain fatty acylation, LCFA）修飾能夠顯著增強(qiáng)蛋白質(zhì)的疏水性與膜親和性，對(duì)蛋白質(zhì)的運(yùn)輸、亞細(xì)胞定位、蛋白質(zhì)間的相互作用等具有重要影響。
陳報(bào)恩實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用基于點(diǎn)擊化學(xué)原理設(shè)計(jì)的脂探針發(fā)現(xiàn)Vangl2是LCFA修飾的蛋白質(zhì)，且對(duì)18碳硬脂酸（stearic acid）具有選擇性。Vangl2硬脂?；╯tearoylation）發(fā)生在高度保守的第103位半胱氨酸殘基。在正常極化細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中的?；D(zhuǎn)移酶ZDHHC9催化Vangl2的硬脂?；?，促進(jìn)其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，而去脂肪?；窤PT1則介導(dǎo)細(xì)胞膜上的Vangl2去硬脂?；突厥眨╮ecycling）；硬脂?；毕輹?huì)降低Vangl2的細(xì)胞膜定位，進(jìn)而導(dǎo)致PCP破壞、激活YAP、AKT、ERK等致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)癌癥進(jìn)展（圖1）?？傊?，該研究揭示了PCP關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Vangl2的亞細(xì)胞定位和功能調(diào)控的新機(jī)制，建立了脂肪酸代謝紊亂和癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等疾病之間的潛在聯(lián)系，為發(fā)展Vangl2相關(guān)疾病的干預(yù)手段提供了理論依據(jù)。
陳報(bào)恩實(shí)驗(yàn)室2021級(jí)博士生應(yīng)加富為論文的第一作者，陳報(bào)恩研究員為論文的通訊作者。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委的項(xiàng)目資助。
