2024年7月16日，浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院段樹民院士與虞燕琴教授團隊在國際知名期刊《Neuron》上發(fā)表了題為“A Hypothalamic-Amygdala Circuit Underlying Sexually Dimorphic Aggression”的研究成果。該研究揭示了一條調(diào)控哺乳動物性別差異攻擊行為的大腦環(huán)路，即從腹內(nèi)側(cè)下丘腦的腹外側(cè)區(qū)域（the ventromedial hypothalamus ventrolateral area，VMHvl）到后側(cè)無名質(zhì)腦區(qū)（posterior substantia innominata，pSI）的神經(jīng)環(huán)路。在雄性動物中，該環(huán)路表現(xiàn)出對下游pSI神經(jīng)元的更強的興奮性投射和更弱的抑制性投射。環(huán)路的興奮-抑制連接強度的差異影響了下游核團pSI的活動水平，使其在雄性中整體興奮性增強，從而觸發(fā)了具有性別差異的攻擊行為。

圖1 模式圖

在眾多社會行為中，攻擊行為作為爭奪資源、保障自身和群體安全的重要手段，成為應(yīng)對生存和繁殖壓力的關(guān)鍵本能。面對極端情況，雌雄動物均需要依靠攻擊-防御行為來應(yīng)對挑戰(zhàn)。有趣的是，攻擊行為在雌雄間存在明顯差異，具有性別二態(tài)性：為了爭奪有限的資源（例如領(lǐng)地、食物和交配機會），雄性動物往往更易表現(xiàn)出攻擊性，而雌性則相對較少發(fā)動攻擊行為。人類的攻擊行為也表現(xiàn)出較為明顯的性別差異，男性往往比女性更具攻擊性，暴力犯罪率更高。

小鼠是很好的攻擊模式動物，根據(jù)狀態(tài)和場景不同可表現(xiàn)為多種攻擊行為，包括常見的雄性小鼠間爭奪領(lǐng)地的攻擊，保護幼崽的雌性小鼠（懷孕母鼠）攻擊，捕食性攻擊，殺嬰行為等。一般認為這些不同的攻擊行為由不同的神經(jīng)環(huán)路特異控制，包括雌雄二態(tài)性在內(nèi)的特異性攻擊行為，可能都是通過特異性攻擊通路的調(diào)控而實現(xiàn)。然而該團隊先前工作發(fā)現(xiàn)，激活后側(cè)無名質(zhì)腦區(qū)（pSI）可觸發(fā)各種類型的攻擊行為，且觸發(fā)的攻擊沒有雌雄二態(tài)性（Zhu, et.al, Neuron, 2021）。猜想這一腦區(qū)可能控制了憤怒情緒，從而升高整體攻擊狀態(tài)。另一種可能是，該腦區(qū)是執(zhí)行各種攻擊行為的最后通路，即其他攻擊環(huán)路可能最終通過激活這一腦區(qū)而實現(xiàn)各種特異性攻擊。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，VMHvl介導(dǎo)了包括攻擊在內(nèi)的多種社會行為，是哺乳動物中進化相對保守且具有性別二態(tài)性的下丘腦區(qū)域。一個有意思的問題是， VMHv1是否需要通過pSI完成攻擊行為? 如果pSI是VMHv1的下游，那么VMHv1是如何通過pSI這一控制泛攻擊行為的腦區(qū)實現(xiàn)調(diào)控性別二態(tài)性攻擊行為的呢？

為闡明這些問題，該團隊通過神經(jīng)環(huán)路示蹤和電生理等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)VMHvl中調(diào)控攻擊行為的雌激素受體（Estrogen receptor-α，Esr1）神經(jīng)元（VMHvlEsr1）單方向支配pSI腦區(qū)。通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)操控的手段，發(fā)現(xiàn)阻斷pSI神經(jīng)元活動可抑制VMHvlEsr1神經(jīng)元引發(fā)的攻擊行為，表明VMHvlEsr1神經(jīng)元需要通過pSI下游腦區(qū)來介導(dǎo)攻擊行為，而抑制VMHvlEsr1神經(jīng)元則對直接刺激pSI腦區(qū)誘發(fā)的攻擊行為沒有影響。

有意思的是，和直接刺激pSI神經(jīng)元在雌雄小鼠都誘發(fā)較強的攻擊行為不同，刺激VMHvlEsr1神經(jīng)元胞體以及VMHvlEsr1神經(jīng)元投向pSI腦區(qū)的神經(jīng)末梢都在雄性小鼠引起比雌性小鼠更強的攻擊行為，具有顯著的性別二態(tài)性。為解析這一現(xiàn)象的機制，團隊進一步研究，意外發(fā)現(xiàn)VMHvlEsr1神經(jīng)元對pSI腦區(qū)的支配既存在興奮性，又有抑制性。并發(fā)現(xiàn)激活VMHvlEsr1神經(jīng)元對pSI腦區(qū)的抑制性投射可阻斷雄性小鼠的攻擊行為，起到與激活興奮性環(huán)路相反的作用。

通過順行和逆行神經(jīng)環(huán)路病毒追蹤策略，發(fā)現(xiàn)與雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神經(jīng)元對pSI腦區(qū)存在更多興奮性投射，而抑制性投射則更少。離體電生理研究發(fā)現(xiàn)，與雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神經(jīng)元對pSI腦區(qū)存在更強的興奮性突觸后電流（EPSC）及更弱的抑制性突觸后電流（IPSC） - 即雄性小鼠的VMHvlEsr1神經(jīng)元對pSI腦區(qū)輸出表現(xiàn)出更強的整體興奮性。在自由社交的動物中，通過在體光纖和電生理記錄pSI神經(jīng)元活動，驗證了與雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神經(jīng)元通過對pSI整體更強的興奮性投射，更容易激活pSI神經(jīng)元，進而誘發(fā)雄性小鼠中更強的攻擊行為。

基于這個自然界性別差異顯著的社會行為——攻擊行為，團隊揭示了控制哺乳動物性別二態(tài)性攻擊行為的腦區(qū)VMHvl可單向投射到控制泛攻擊行為的腦區(qū)pSI，輸出攻擊行為。有趣的是，VMHvl興奮性和抑制性的環(huán)路連接可共同支配pSI，并對攻擊行為發(fā)揮截然相反的功能。與雌性動物相比，雄性動物的VMHvl通過更強興奮性輸出和更弱的抑制性輸出實現(xiàn)更強地激活pSI，進而介導(dǎo)雄性多發(fā)的攻擊行為。大腦環(huán)路的興奮-抑制平衡調(diào)控行為的模式，為解析雌雄攻擊行為差異背后的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了新機制，也為人們理解社會行為和性別相關(guān)的行為提供新的思考方向。因為下丘腦和杏仁核區(qū)域在哺乳動物中相對保守，這一研究可能為理解具有雌雄差異的腦部疾病提供了參考。

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院的段樹民教授與虞燕琴教授是本文的共同通訊作者，朱正剛博士、苗露博士是共同第一作者。該研究主要受國家自然科學(xué)基金委員會基礎(chǔ)科學(xué)中心項目、科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、國家自然科學(xué)基金重大項目、浙江省自然科學(xué)基金重點項目、浙江省重點研發(fā)計劃等資助。