自噬（Autophagy）是真核細胞中高度保守的細胞內降解過程。當細胞受到內外環(huán)境壓力時，胞內冗余的蛋白質、受損的細胞器或異常聚集體被包裹到自噬體中并轉運至溶酶體/液泡進行降解。研究表明，自噬的發(fā)生同時受到細胞物質代謝和能量代謝的調控。對于物質代謝調控的自噬，2016年諾貝爾生理或醫(yī)學獎獲得者-日本東京工業(yè)大學教授大隅良典做出了突出貢獻。然而，對于能量代謝調控的自噬，我們的認知則要少的多。其中的關鍵步驟-細胞如何感知并響應能量應激啟動自噬發(fā)生的機制仍不清楚；能量感受器Snf1/AMPK如何磷酸化并激活自噬發(fā)生必需蛋白激酶Atg1/ULK1啟動自噬發(fā)生的機制仍未被闡明。

2024年7月9日， 浙江大學基礎醫(yī)學院易聰課題組在《Journal of Cell Biology》雜志在線發(fā)表了題為“Ca2+-triggered Atg11-Bmh1/2-Snf1 complex assembly initiates autophagy upon glucose starvation”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)Ca2+作為一個關鍵的觸發(fā)信號，將環(huán)境感知與葡萄糖饑餓誘導的自噬起始復合物的形成聯(lián)系起來，提出了鈣信號觸發(fā)的Atg11-Bmh1/2-Snf1復合物的組裝通過控制Snf1介導的Atg1激活來響應能量應激啟動自噬發(fā)生的新機制。

從機制上講，葡萄糖饑餓造成的能量應激引發(fā)液泡鈣釋放到細胞質中，導致細胞質鈣水平的顯著升高，從而觸發(fā)鈣/鈣調蛋白激酶Rck2的激活。隨后，激活的Rck2磷酸化自噬相關蛋白Atg11, 進而增強了Atg11與磷酸化結合蛋白Bmh1和Bmh2的結合。進一步地研究發(fā)現(xiàn)，Bmh1和Bmh2蛋白與Snf1-Sip1-Snf4復合物在葡萄糖饑餓情況下互作顯著增加，導致液泡膜定位的Snf1（能量感受器AMPK在酵母中的同源物）被招募到自噬前體并激活Atg1，從而啟動自噬。此外，我們還發(fā)現(xiàn)Glc7（一種蛋白磷酸酶）是介導Bmh1/2與Snf1復合物互作的關鍵調控因子。因此，我們提出，鈣觸發(fā)的Atg11-Bmh1/2-Snf1復合物組裝通過控制Snf1介導的Atg1激活來響應葡萄糖饑餓，從而啟動自噬。這項研究受到了審稿人的高度評價，均認為此研究極大的促進了我們對能量應激誘導自噬發(fā)生的認知，系統(tǒng)闡明了細胞如何感知并響應葡萄糖饑餓誘導自噬發(fā)生的調控機制。

從機制上講，葡萄糖饑餓造成的能量應激引發(fā)液泡鈣釋放到細胞質中，導致細胞質鈣水平的顯著升高，從而觸發(fā)鈣/鈣調蛋白激酶Rck2的激活。隨后，激活的Rck2磷酸化自噬相關蛋白Atg11, 進而增強了Atg11與磷酸化結合蛋白Bmh1和Bmh2的結合。進一步地研究發(fā)現(xiàn)，Bmh1和Bmh2蛋白與Snf1-Sip1-Snf4復合物在葡萄糖饑餓情況下互作顯著增加，導致液泡膜定位的Snf1（能量感受器AMPK在酵母中的同源物）被招募到自噬前體并激活Atg1，從而啟動自噬。此外，我們還發(fā)現(xiàn)Glc7（一種蛋白磷酸酶）是介導Bmh1/2與Snf1復合物互作的關鍵調控因子。因此，我們提出，鈣觸發(fā)的Atg11-Bmh1/2-Snf1復合物組裝通過控制Snf1介導的Atg1激活來響應葡萄糖饑餓，從而啟動自噬。這項研究受到了審稿人的高度評價，均認為此研究極大的促進了我們對能量應激誘導自噬發(fā)生的認知，系統(tǒng)闡明了細胞如何感知并響應葡萄糖饑餓誘導自噬發(fā)生的調控機制。

模式圖：鈣觸發(fā)的Atg11-Bmh1/2-Snf1復合物組裝啟動葡萄糖饑餓下的自噬發(fā)生

浙江大學基礎醫(yī)學院長聘副教授易聰為本文最后通訊作者，廣州醫(yī)科大學馮杜教授和華中師范大學仝晶晶教授為本文共同通訊作者。易聰課題組成員姚偉靜、陳穎聰、張毅(以前為馮杜教授課題組研究生)和仝晶晶教授課題組成員鐘書為本文的共同第一作者。該課題的開展得到了劉偉教授、周龍研究員，浙江理工大學王毅剛教授，湖州師范學院吳酬飛教授和張立欽教授的大力支持。該研究工作受到科技部、基金委、浙江省自然科學基金委杰青項目等經費資助。