白血病是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐漸增高，嚴(yán)重威脅人們的健康及生命。當(dāng)前臨床一線的治療策略仍然以化療為主，包括經(jīng)典的化療3+7方案（蒽環(huán)類藥物治療3天后阿糖胞苷治療7天）及最新報道的DAV（多柔比星，阿糖胞苷，維奈托克）方案等。但化療無法完全清除殘留的腫瘤細(xì)胞且具有嚴(yán)重的副作用。在化療取得緩解的窗口期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植是治療白血病的重要策略。但是HSCT通常面臨人類白細(xì)胞抗原（HLA）配型困難及移植物抗宿主?。℅VHD）的問題，并且移植后通常面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險。近年來，免疫療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI療法和過繼性細(xì)胞療法如嵌合抗原受體T細(xì)胞（Car-T）療法在白血病治療中表現(xiàn)出極大的前景。Car-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞白血病中取得良好進(jìn)展，但仍有部分患者對免疫療法不產(chǎn)生響應(yīng)并在治療后復(fù)發(fā)。因此，白血病需要探究新的治療策略。骨髓是白血病細(xì)胞形成并積累的首要器官，靶向骨髓進(jìn)行藥物遞送是治療白血病的有前景的策略。
納米顆粒在藥物靶向遞送中具有極大的優(yōu)勢。脂質(zhì)體納米顆粒（LNP）載藥系統(tǒng)在疫苗與癌癥治療中廣泛應(yīng)用與研究。但未經(jīng)修飾的脂質(zhì)體載藥納米顆粒靶向性較差，且體內(nèi)循環(huán)時間短易被快速代謝清除。近年來研究表明，細(xì)胞膜包覆納米顆粒具有免疫原性低，體內(nèi)循環(huán)時間長等優(yōu)點(diǎn)，且細(xì)胞膜自帶的組織特異性抗原或歸巢分子使其具有良好的器官靶向特性。最近的研究表明，通過將脂質(zhì)體和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）細(xì)胞膜融合制備的工程化脂質(zhì)納米顆粒，可以增加脂質(zhì)納米顆粒的器官靶向性并顯著提高疾病治療效果。
2024年7月7日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗室錢鵬旭課題組聯(lián)合浙江大學(xué)藥學(xué)院/金華研究院高建青團(tuán)隊在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為“Hematopoietic stem and progenitor cell membrane-coated vesicles for bone marrowtargeted leukaemia drug delivery”的研究論文，首次報道了將造血干祖細(xì)胞膜與脂質(zhì)體結(jié)合制備載藥納米顆粒，利用造血干祖細(xì)胞（HSPCs）天然歸巢到骨髓的特性，實(shí)現(xiàn)靶向骨髓遞送白血病藥物。
造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞膜包被囊泡(HSPC-Lipo)的制備和抗白血病作用的示意圖
該研究開發(fā)了一種來源于造血干祖細(xì)胞(HSPC)的細(xì)胞膜仿生脂質(zhì)體囊泡HSPC-Lipo，用于靶向遞送藥物到骨髓并消除白血病細(xì)胞。通過融合HSPC細(xì)胞膜和脂質(zhì)體制備細(xì)胞膜包被的仿生脂質(zhì)體HSPC-Lipo。該HSPC-Lipo通過表面的CD44與骨髓中透明質(zhì)酸相互作用靶向骨髓微環(huán)境，并在白血病小鼠骨髓中大量聚集。此外，蛋白質(zhì)譜測序結(jié)果表明，該仿生脂質(zhì)體通過細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)/整合素β2(ITGB2)相互作用對白血病細(xì)胞表現(xiàn)出特異性的親和力。進(jìn)一步體內(nèi)外實(shí)驗證實(shí)，攜帶化療藥物阿糖胞苷(Ara-C)的仿生脂質(zhì)體Ara-C@HSPC-Lipo能顯著抑制白血病細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡和分化，清除白血病干細(xì)胞。在機(jī)制上，轉(zhuǎn)錄組測序RNA-seq顯示Ara-C@HSPC-Lipo治療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化，并減少細(xì)胞周期和致癌相關(guān)通路信號。最后，本研究檢測了該仿生脂質(zhì)體具有良好的生物安全性。
綜上所述，本研究通過將HSPC細(xì)胞膜與脂質(zhì)體相融合，制備出靶向骨髓的仿生脂質(zhì)納米顆粒HSPC-Lipo。在白血病小鼠模型中，該納米顆?？梢燥@著增加在骨髓中的富集。裝載白血病化療藥物阿糖胞苷（Ara-C）后，該納米顆粒對白血病細(xì)胞的毒性顯著增強(qiáng)，且白血病干細(xì)胞比例顯著降低，細(xì)胞分化程度顯著提高。動物實(shí)驗中，該納米制劑處理后白血病小鼠生存期顯著延長。通過對該納米顆粒進(jìn)行蛋白質(zhì)譜測序發(fā)現(xiàn)，該納米顆粒表面歸巢與粘附相關(guān)分子CD44及ITGB2在介導(dǎo)骨髓與白血病細(xì)胞靶向中起重要作用。本研究為治療骨髓來源的腫瘤納米藥物遞送提供了參考，并為納米藥物的靶向遞送設(shè)計提供了參考。
浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生李金鑫、浙江大學(xué)藥學(xué)院/金華研究院博士后吳宏輝、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生俞澤斌，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王琪煒和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院科研助理曾欣為此工作的共同第一作者。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗室錢鵬旭研究員和浙江大學(xué)藥學(xué)院/金華研究院高建青教授為通訊作者。感謝浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和良渚實(shí)驗室公共技術(shù)平臺及動物中心為本工作提供了大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50021-9
