進(jìn)入人類視野50多年來，氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，后來因?yàn)榕R床上意外發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁效果，讓科學(xué)家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。氯胺酮從“魔鬼”到“天使”的切換，最大的挑戰(zhàn)來自于：人們能否準(zhǔn)確地把握氯胺酮抗抑郁的核心機(jī)制。
浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮在進(jìn)入抑郁大腦后，特異性地靶向了大腦中的“反獎(jiǎng)賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb），該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)，并界定了神經(jīng)信號從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關(guān)系。
此前，胡海嵐團(tuán)隊(duì)分別于2018年、2023年在Nature雜志發(fā)表論文闡述氯胺酮的快速和長效抗抑郁機(jī)制。最新的研究論文Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant于2024年8月9日發(fā)表在Science雜志，為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。它與前兩項(xiàng)研究一起，構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。
“平行”發(fā)力還是“定點(diǎn)”突破？
已有研究表明：氯胺酮主要是通過結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說，氯胺酮的主要分子靶點(diǎn)是NMDA受體。但是，NMDA受體在全腦廣泛表達(dá)、分布，氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個(gè)別腦區(qū)？這在學(xué)術(shù)界尚無定論，也是理解氯胺酮作用機(jī)制的關(guān)鍵問題。
要回答這個(gè)問題并不簡單。胡海嵐團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表的研究指出，氯胺酮的一個(gè)去向是外側(cè)韁核，它能遏制外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電從而緩解抑郁。其他科研團(tuán)隊(duì)的研究則提示，氯胺酮影響了大腦中的海馬區(qū)、皮層區(qū)等，引起了這些區(qū)域神經(jīng)可塑性方面的向好變化。到底孰先孰后或是“平行”發(fā)生，學(xué)術(shù)界缺乏直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
“氯胺酮快速起效的特性，為我們提供了時(shí)間上的區(qū)分度?！闭撐牡谝蛔髡?、博士后陳敏介紹了他們設(shè)計(jì)的一組實(shí)驗(yàn)：在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的變化。“在幾分鐘到1、2小時(shí)的時(shí)間尺度內(nèi)，外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降；但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒有任何改變?！?/p>
無論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側(cè)韁核都是最先響應(yīng)的腦區(qū)?！斑@說明氯胺酮對NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性，而不是同步作用于多個(gè)腦區(qū)。最先響應(yīng)的腦區(qū)標(biāo)志著它與氯胺酮有更直接的相互作用?！焙拐f。
一種分子何以“錨定”一個(gè)腦區(qū)
作為一種有機(jī)小分子，氯胺酮怎么會做出 “選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢？胡海嵐認(rèn)為這不僅取決于氯胺酮本身，更大的因素來自于氯胺酮與神經(jīng)元的相互作用方式，以及局部神經(jīng)元的活動(dòng)特性。為此，研究團(tuán)隊(duì)對比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個(gè)腦區(qū)。
圖：氯胺酮的腦區(qū)特異性作用
“NMDA受體是一種離子通道，它們在神經(jīng)元活躍時(shí)開放?！闭撐牡诙髡唏R爽爽博士介紹，而氯胺酮的靶向位點(diǎn)在離子通道的內(nèi)部，在神經(jīng)元活躍NMDA受體打開時(shí)，氯胺酮才能趁機(jī)而入。因此它的阻斷具有活動(dòng)性依賴的特點(diǎn)。”實(shí)驗(yàn)顯示，抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動(dòng)性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元，這導(dǎo)致了氯胺酮有更多的機(jī)會結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元的活動(dòng)性，成功逆轉(zhuǎn)了它們對于氯胺酮的敏感程度。
細(xì)察兩個(gè)腦區(qū)神經(jīng)元的突觸，研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同：外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體，從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。
由此，關(guān)于氯胺酮的腦區(qū)特異性機(jī)制，胡海嵐團(tuán)隊(duì)指出其背后有多重的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)：它是由氯胺酮活動(dòng)依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲備等多種因素共同介導(dǎo)的。
誰在上游，誰在下游？
對于分子靶點(diǎn)的追蹤，胡海嵐團(tuán)隊(duì)已從NMDA受體這一大類分子，聚焦到到特定腦區(qū)的NMDA受體，指出外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。然而，對于氯胺酮抗抑郁作用的核心機(jī)制，不僅需要有分子靶點(diǎn)的描述，更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點(diǎn)，特別是上游和下游的關(guān)系。
已有的研究提示，除了外側(cè)韁核，還有其他的腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用。比如，氯胺酮經(jīng)腹腔注射還引起了海馬區(qū)五羥色胺和神經(jīng)生長因子BDNF的升高，但沒有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰是主因。對此，研究人員設(shè)計(jì)了一組實(shí)驗(yàn)：特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學(xué)效果。對這只小鼠同樣進(jìn)行氯胺酮腹腔注射，它海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒有出現(xiàn)明顯的升高。
“這說明，外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用。”胡海嵐說。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作是打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮在推倒“1號球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)。
從理論到臨床
“氯胺酮為人類認(rèn)識和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙?！弊员臼兰o(jì)氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來，學(xué)術(shù)界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機(jī)制的研究。胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)是其中特色鮮明的一支，他們開創(chuàng)了全新的研究視角，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。
2018年，胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機(jī)制，首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來，指出氯胺酮能通過結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年研究團(tuán)隊(duì)再次在Nature發(fā)文，闡釋氯胺酮長效抗抑郁的腦機(jī)制，指出氯胺酮獨(dú)特的“嵌入式”作用機(jī)制促成了其藥效持續(xù)時(shí)間遠(yuǎn)高于其半衰期。此次Science的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機(jī)制和藥物作用的上下游關(guān)系，這為完整理解氯胺酮抗抑郁機(jī)制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。
在理解氯胺酮的抗抑郁機(jī)制方面，學(xué)術(shù)界目前主要有兩種主流的學(xué)說：一種是“去抑制”假說，認(rèn)為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了，氯胺酮是通過抑制了腦內(nèi)過度激活的“剎車”從而緩解抑郁情緒的；而另一種是“神經(jīng)可塑”假說，認(rèn)為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂的物質(zhì)或連接，氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長和建立突觸的物質(zhì)。胡海嵐最新的這項(xiàng)研究，一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過程中的核心作用提供了直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)；另一方面也不否認(rèn)神經(jīng)可塑性的影響，并進(jìn)一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系?！斑@一工作將以上兩種假說自然地聯(lián)系在一起，也為以往氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機(jī)制提供了更為統(tǒng)一的解釋?！焙拐f。
胡海嵐研究團(tuán)隊(duì)的一系列研究也引發(fā)了臨床上的關(guān)注與跟進(jìn)。此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激（DBS）很少注意到韁核腦區(qū)，自2018年團(tuán)隊(duì)發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進(jìn)行治療，其中11例取得了顯著的療效?！芭R床上的反饋進(jìn)一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵(lì)我們繼續(xù)深入探索核心機(jī)制，為人類最終攻克抑郁癥而努力。”馬爽爽說。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心/腦機(jī)智能全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/良渚實(shí)驗(yàn)室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士后陳敏為第一作者。此外，博士生馬爽爽、特聘研究員劉含笑、博士生董一言、湯景翔、倪哲一、段陳遲、博士后檀毅、李輝、楊艷副教授、華盛頓大學(xué)Christopher Lingle教授等也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。本研究還得到了浙江大學(xué)段樹民教授、黃荷鳳教授，華東師范大學(xué)曹曉華教授、北京大學(xué)李毓龍教授的大力支持。李啟靖教授、Carlos Zarate教授、李浩洪教授為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、上海高等研究院繁星科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：
https://science.org/doi/10.1126/science.ado7010
（文 周煒/圖片由課題組提供）
